中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員陳玲玲：

杰青項目給我“獨辟蹊徑”的勇氣和膽識

  在對生命之謎的探索中，一種不參與編碼蛋白質(zhì)的非編碼核糖核酸（RNA）走進了科學(xué)家的視野。令人驚訝的是，在全部RNA中，非編碼RNA的占比竟然達到了98%。它如同宇宙中神秘的“暗物質(zhì)”，在幕后調(diào)控著各類生命活動。

  作為較早從事非編碼RNA研究的科學(xué)家之一，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員陳玲玲2011年回國后，就帶領(lǐng)團隊瞄準這一生命科學(xué)領(lǐng)域的“制高點”，開展深入研究。他們在國際上率先發(fā)現(xiàn)了多種在生命活動中發(fā)揮重要調(diào)控作用的新型長非編碼RNA家族。

  2017年，陳玲玲獲得杰青項目資助，幫助她在對生命“暗物質(zhì)”的探索中多次斬獲重要發(fā)現(xiàn)。“杰青項目是對科學(xué)家研究工作及研究方向的認可，我一直心存感激。”回首科研之路，她表示。

 

認可與期待

 

  對陳玲玲而言，2017年是一個里程碑式的時間節(jié)點。這一年，39歲的她進入科研“黃金時期”，先后迎來兩個好消息。

  2017年5月，陳玲玲從全球眾多學(xué)者中脫穎而出，獲得霍華德•休斯醫(yī)學(xué)研究所國際青年科學(xué)家獎。共有來自16個國家的41位青年科學(xué)家獲此殊榮，其中7位是中國學(xué)者。這意味著，在全球科學(xué)舞臺上，她已經(jīng)成為這一領(lǐng)域的佼佼者。

  緊接著，2017年8月，陳玲玲又如愿獲得杰青項目資助。她回憶，當(dāng)時，中國生命科學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)涌現(xiàn)出眾多優(yōu)秀學(xué)者，杰青項目的競爭非常激烈。“我深感榮幸。杰青項目有著很好的口碑，它意味著對研究方向的認可，意味著令人期待的未來。”她說。

  關(guān)于杰青項目的申請，陳玲玲總結(jié)出一套“法寶”。她的申請書題為《長非編碼RNA的代謝與功能》。長非編碼RNA是指長度大于200個核苷酸的非編碼RNA。

  在申請書撰寫階段，陳玲玲把“創(chuàng)新性”“系統(tǒng)性”和“有潛力”3個關(guān)鍵詞貫穿始終。“寫本子的時候沒有刻意強調(diào)文采，而是把精力都放在總結(jié)自己工作的創(chuàng)新性和系統(tǒng)性上。”陳玲玲回憶。

  自2011年回國到2016年申請杰青項目前，陳玲玲帶領(lǐng)的科研團隊已經(jīng)在長非編碼RNA領(lǐng)域做出了很多領(lǐng)先的工作，發(fā)現(xiàn)并解析了“帶有小核仁RNA的長非編碼RNA家族”“多順反子基因連續(xù)轉(zhuǎn)錄加工產(chǎn)生的SPA長非編碼RNA家族”“由內(nèi)含子套索結(jié)構(gòu)形成的內(nèi)含子來源的環(huán)形RNA家族”和“由外顯子反向剪接形成的外顯子來源的環(huán)形RNA家族”等新型RNA分子及其產(chǎn)生機制。她在申請書中系統(tǒng)梳理了這些工作。

  陳玲玲表示：“同時，我還注意思考和總結(jié)自己工作的應(yīng)用潛力，把基礎(chǔ)科學(xué)‘面向人民生命健康’的使命牢記在心。”

  一系列新發(fā)現(xiàn)表明，之前不為人所關(guān)注的長非編碼RNA實際上蘊藏著巨大的功能潛力。長非編碼RNA以不同的分子機制參與細胞增殖、分化、代謝、衰老和凋亡等多種生命過程，發(fā)揮重要的調(diào)控作用，其表達失調(diào)與疾病發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)。研究長非編碼RNA有望為相關(guān)疾病的診療帶來新希望。

  對于答辯環(huán)節(jié)，陳玲玲的體會是，要兼具“細節(jié)”與“大局”。既要讓“小同行”了解申請人的工作做得很細致、數(shù)據(jù)很可靠，也要讓“大同行”了解申請人在做什么、方向在哪里。

 

獨辟蹊徑

 

  回顧獲得杰青項目資助的過程，陳玲玲感慨萬千：“感激杰青項目能夠支持我的‘獨辟蹊徑’。”

  早在博士研究生階段，陳玲玲接觸第一個課題時就與非編碼RNA結(jié)緣，當(dāng)時她對非編碼RNA研究產(chǎn)生了濃厚興趣。

  經(jīng)過幾十年的研究，科學(xué)家對長非編碼RNA的認知極大豐富了人類對中心法則的理解。長非編碼RNA數(shù)量巨大、種類繁多、形態(tài)多樣，可能具有很多潛在的生物學(xué)功能。

  此前的研究表明，許多長非編碼RNA與信使核糖核酸（mRNA）的結(jié)構(gòu)相似。而mRNA最顯著的特征是，首尾兩端分別具有特殊的甲基化“帽子”和長長的多聚腺苷酸“尾巴”，目的是保持自身穩(wěn)定并順利指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。

  基于這些認識，陳玲玲提出一個大膽的猜想：并非所有長非編碼RNA都具有當(dāng)時科學(xué)界認為的類似mRNA的結(jié)構(gòu)，可能存在一些新型長非編碼RNA家族有待發(fā)現(xiàn)。

  “為了驗證這個猜想，我們實驗室創(chuàng)建了針對沒有‘尾巴’的RNA的分離純化方法，為發(fā)現(xiàn)新型長非編碼RNA分子奠定了基礎(chǔ)。”她介紹說。

  2012年，陳玲玲帶領(lǐng)科研團隊與合作者一起，率先發(fā)現(xiàn)并鑒定出一類新型長非編碼RNA，驗證了她的猜想。這類RNA兩端既沒有“帽子”，也沒有“尾巴”，而是帶有一種能形成特定結(jié)構(gòu)的小核仁RNA，被命名為sno-lncRNAs。

  2016年，他們又發(fā)現(xiàn)另一種新型長非編碼RNA。與“掐頭去尾”的sno-lncRNAs不同，這種RNA分子帶有和mRNA末端相同的“尾巴”結(jié)構(gòu)，但頭部的“帽子”則被小核仁RNA所替代，被命名為SPA。

  這兩類長非編碼RNA都為揭開小胖威利綜合征的病理機制提供了新思路。最近，陳玲玲團隊又開發(fā)了針對sno-lncRNA的小胖威利綜合征早期診斷新方法，為其早檢查、早干預(yù)提供了重要的技術(shù)支持。

  此后，在杰青項目的支持下，陳玲玲在已有新發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，繼續(xù)“獨辟蹊徑”地開展長非編碼RNA相關(guān)科學(xué)探索。在此期間，她帶領(lǐng)團隊通過耦聯(lián)長非編碼RNA的亞細胞定位與功能，發(fā)現(xiàn)長非編碼RNA功能的進化不保守性；發(fā)現(xiàn)了sno-lncRNA家族新成員“SLERT”定位于細胞核仁，并揭示其通過“分子伴侶”形式參與RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。這是科學(xué)家首次在人類細胞中發(fā)現(xiàn)可調(diào)控RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄的長非編碼RNA。

  與此同時，陳玲玲深入研究了由長非編碼RNA深度參與的細胞核亞結(jié)構(gòu)的精細組裝過程與功能調(diào)控機理，著重解析了細胞核仁的精細三維構(gòu)象，發(fā)現(xiàn)了由相分離調(diào)控的5’端前體核糖體RNA（rRNA）篩選機制以及新的參與3’端前體rRNA加工和早期發(fā)育的核仁亞結(jié)構(gòu)，并將其命名為致密纖維中心外層（PDFC）。這些工作將對細胞核仁結(jié)構(gòu)與功能的認知推向新的高度。

  基于前期發(fā)現(xiàn)的環(huán)形RNAsno-lncRNA新家族，陳玲玲帶領(lǐng)科研團隊系統(tǒng)闡明了環(huán)形RNA加工、折疊和降解特性。“環(huán)形RNA具有治療自身免疫疾病的潛力。”陳玲玲表示。

  此外，他們還開發(fā)應(yīng)用了一系列新興研究工具和技術(shù)。陳玲玲介紹，這些技術(shù)有利于人們更快地發(fā)現(xiàn)細胞、組織和物種特異性的RNA異構(gòu)體，也使人們能從分子二級結(jié)構(gòu)、精準亞細胞定位等多個角度深入解析長非編碼RNA的作用模式。

 

自我驅(qū)動

 

  行走在長非編碼RNA的科研之路上，陳玲玲時常覺得很幸運。杰青項目的支持，給了她開展自由探索的信心和條件，讓她能夠鉚足勁兒攀登科學(xué)高峰。

  當(dāng)然，這也離不開熱愛和好奇心的自我驅(qū)動。在陳玲玲看來，實驗室這方小天地里裝著她探索未知世界的大夢想。日復(fù)一日的實驗不是刻意的“堅守”，而是自然而然的日常生活。“當(dāng)你喜歡一件事情的時候，就不會覺得累，精力和時間都會很自然地投入其中。”她這樣描述科研工作。

  從2024年開始，杰青項目將對上一年底資助期滿的項目開展分級評價，擇優(yōu)遴選不超過20%的優(yōu)秀項目給予第二個5年滾動支持，資助強度加倍達到800萬元；資助期滿后，再擇優(yōu)遴選不超過50%的優(yōu)秀項目給予第三個5年1600萬元的資助。

  對此，作為一位“老”杰青項目資助獲得者，陳玲玲很羨慕有機會獲得滾動支持的學(xué)者。她認為，新措施與自我驅(qū)動好比硬幣的兩面，激勵有志向的優(yōu)秀科學(xué)家不斷進取，“內(nèi)外兼修”產(chǎn)出最優(yōu)秀的研究成果。

  陳玲玲的這種自我驅(qū)動深深影響了課題組的年輕人。學(xué)生可以自由決定什么時候加班加點干、什么時候歇一會兒。自我驅(qū)動如同一種無形的力量，操控著科研工作的節(jié)奏。“我很享受這樣的師生相處方式。”她說。

  每位成員的自我驅(qū)動形成整個團隊的合力，推動他們深耕長非編碼RNA領(lǐng)域。在他們看來，生命科學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究成果，不僅要以解決重大科學(xué)問題為目標，也要努力為人類健康保駕護航，為發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力提供源源不斷的動能。

  杰青項目結(jié)題后，他們?nèi)匀灰蝗缂韧靥剿魑粗猂NA的功能與作用機制，并開展相關(guān)轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。例如，研究過程中發(fā)現(xiàn)的環(huán)形RNA相較于線性RNA，具有穩(wěn)定性、特殊折疊和低免疫原性等特征，有望發(fā)展新型基于環(huán)形RNA的適配體和基因表達新平臺，助力新型RNA生物醫(yī)藥研發(fā)。

  此外，作為一位女性科研人員，陳玲玲的感受是，女性需要更大的智慧去承擔(dān)各種各樣的社會責(zé)任，在任何時候都不輕言放棄。

  她為杰青項目將女性科研人員的申請年齡放寬到48歲“點贊”。“這是一個積極信號。”陳玲玲表示，“大到社會、單位，小到團隊、課題組，要給予女性更多關(guān)愛。這不僅是一種信任，也是一種尊重。”

  面向未來，陳玲玲表示，對長非編碼RNA的探索永無止境。“第三代長讀碼RNA測序技術(shù)、超高分辨率顯微成像技術(shù)以及基因編輯和堿基編輯器技術(shù)的發(fā)展，正為解析RNA作用的新機制與基于原創(chuàng)理論的RNA新應(yīng)用帶來機遇。”她表示，“時不我待，我們要發(fā)揚敢為人先的精神，全力搶占這一領(lǐng)域的科技制高點。”■