多年前，美國炎癥與膿毒癥研究領(lǐng)域頂級機構(gòu)——Feinstein醫(yī)學(xué)研究所的掌門人Kevin Tracey記住了一名中國學(xué)生的名字——呂奔，來自中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院。
當(dāng)時，孤傲的Kevin以沒有時間帶學(xué)生為由，拒絕了呂奔的博士申請。呂奔盯著他，毫無怯意地說道：“你近兩三年缺乏頂尖級科研成果，就是因為沒有招收像我這樣的學(xué)生。”
Kevin十分詫異，破天荒地留下了呂奔。當(dāng)然，他也從未后悔過這個決定。
今年39歲的呂奔是臨床醫(yī)學(xué)—免疫學(xué)雙博士，也是臨床、科研雙肩挑的醫(yī)師科學(xué)家�；貒@十年，他一直在和膿毒癥死磕。
這種綜合征的可怕之處在于，它要求人體自身的免疫系統(tǒng)既不能激進也不能懈怠，否則只有死路一條。
呂奔要解決的，就是讓膿毒癥患者恢復(fù)免疫系統(tǒng)的“穩(wěn)態(tài)”。然而，為攻克這個世界級難題，他又要在自己的科研領(lǐng)域，不斷打破“穩(wěn)態(tài)”、另辟蹊徑。
9月13日“世界膿毒癥日”，現(xiàn)任中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院教授的呂奔接到“科學(xué)探索獎”秘書處的通知，成為該獎項醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域首批獲獎人。
“探索不就是要打破‘穩(wěn)態(tài)’嗎？”呂奔說，“感覺背后又多了一股力量把我往前推。”
膿毒癥里的“中庸之道”
呂奔給很多人解釋過，什么是膿毒癥。
他總是上來先問大家兩個問題：你知道醫(yī)院死亡率最靠前的病癥是哪些嗎？醫(yī)療費用最靠前的病癥又是哪些？
膿毒癥就名列其中，但大多數(shù)人都沒有聽過這個名字。只有那些熟悉重癥科的患者和家屬才能體會到，這種病癥有多兇險、致死率有多高。
膿毒癥是人體對感染的反應(yīng)失調(diào)，從而造成危及生命的器官功能損害。全球每年約有5000萬膿毒癥病例，1100萬病例死亡。
在湘雅醫(yī)院實習(xí)時，呂奔經(jīng)�？吹絀CU里的醫(yī)生對膿毒癥患者插管、上呼吸機，一頓操作�？刹怀鲆恢�，家屬掏空了腰包，病人還是走了。
這究竟是為什么？“膿毒癥是一種很矛盾的病癥。”呂奔說。
那些感染患者，如果自身免疫系統(tǒng)的反應(yīng)過于迅猛，往往會出現(xiàn)多器官衰竭；可如果免疫系統(tǒng)反應(yīng)不足，生命還來不及抗?fàn)�，就可能匆匆消逝�?/span>
很多時候，患者只能祈禱自己的身體能以正確方式來應(yīng)對感染。而醫(yī)生，除了提供一些支持性的治療措施外，能做的非常有限。
“所以，攻克膿毒癥，本質(zhì)上是要讓人體自身免疫系統(tǒng)在矛盾中達到一種平衡，不偏不倚。”
呂奔認為，“這特別像中國人講的‘中庸之道’，是一種‘度’的哲學(xué)，要讓機體內(nèi)的環(huán)境保持一種穩(wěn)態(tài)”。
要想保持穩(wěn)態(tài)，就得找到導(dǎo)致免疫系統(tǒng)失控的原因，從而遏制住它。這個問題也是重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“必爭之地”。
“做科研，就是要挑最重要的、最難的問題來解決。”呂奔是那種從小寧可必答題扣分，也要拼命把附加題做對的學(xué)生。膿毒癥問題就特別適合他。
然而，還是一名醫(yī)學(xué)生的呂奔剛踏足膿毒癥的“迷霧森林”，觸到的就是“谷底”。
上世紀80年代，國外科學(xué)家發(fā)現(xiàn)“炎癥因子風(fēng)暴”是膿毒癥炎癥反應(yīng)致死的罪魁禍首。
到了上世紀90年代末，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎得主Bruce Beutle開發(fā)出了一種融合蛋白分子——腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑，通過抑制TNF可以起到控制炎癥、阻斷病情進展的作用。正是購買了這項專利技術(shù)，制藥公司將其開發(fā)成了后來大名鼎鼎的生物制劑——恩利。
遺憾的是，恩利對于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎等自身免疫疾病都有奇效，唯獨對膿毒癥不起作用，根本不能降低患者死亡率。
在攻讀臨床醫(yī)學(xué)學(xué)位期間，呂奔就訓(xùn)練自己閱讀了大量文獻，因此他知道，炎癥因子這條路雖然走的人很多，但也到頭了。
“如果不是炎癥因子導(dǎo)致的機體死亡，那么到底是什么引起了患者死亡？”還未正式走上科研這條路，呂奔就對這個問題產(chǎn)生了強烈的興趣。
保持臨床和科研之間的“穩(wěn)態(tài)”
膿毒癥致死機制研究的轉(zhuǎn)折在中科院院士、北京生命科學(xué)研究所研究員邵峰團隊的努力下出現(xiàn)了。
他們發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白水解酶-11（Caspase-11）活化所介導(dǎo)的細胞焦亡，在膿毒癥致死中扮演了重要角色。
細胞焦亡是細胞程序性死亡的一種。在膿毒癥中，它是早期炎癥致死的起始階段。呂奔緊緊抓住這個重要線索，想要找到細胞焦亡與機體死亡之間的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
經(jīng)常跟患者打交道的呂奔，在臨床上注意到了一個現(xiàn)象：膿毒癥患者時常伴有一種并發(fā)癥——凝血功能障礙，也叫彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）。
DIC一旦發(fā)生，眼看著病人的微循環(huán)中到處都是血栓，嚴重堵塞血管，直到組織供氧、供血不足，造成臟器功能衰竭，呂奔總有一種深深的無力感。“這樣的病人基本沒有活路。”
病例積累多了，呂奔的聯(lián)想思維也開始瘋狂運轉(zhuǎn)起來。“既然DIC直接導(dǎo)致了膿毒癥高死亡率，細胞焦亡會不會與血栓事件有關(guān)？”
在呂奔之前，從未有人把這兩者聯(lián)系到一起。因此，他必須拿出確鑿的證據(jù)。
最終的實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，是一種高遷移率族蛋白B1（HMGB1）啟動了凝血系統(tǒng)的活化，這是細胞焦亡導(dǎo)致DIC從而造成機體死亡的重要機制。
“這是一項出乎意料的重要突破，深入揭示了凝血與免疫之間的內(nèi)在聯(lián)系。”國際血栓領(lǐng)域權(quán)威專家Wolfram Ruf曾在評述中這樣寫道。
呂奔把這次驚喜的發(fā)現(xiàn)歸因于自己是一個實踐派，“我習(xí)慣在臨床中觀察和總結(jié)”。
事實上，就在“科學(xué)探索獎”答辯過程中，評審人也很想知道，呂奔怎么看待臨床和科研的關(guān)系、兩者該如何平衡。
這就好像是免疫系統(tǒng)的“穩(wěn)態(tài)”問題。而這個問題，也問到了呂奔的心坎上。
“臨床和科研的關(guān)系不像免疫系統(tǒng)要求絕對的折中、平衡，但它們之間是需要緊密互動的。”呂奔說，“我最滿意的幾個研究發(fā)現(xiàn)，無一例外都是從臨床中得到的靈感和啟發(fā)。”
于是，呂奔興奮地給記者講起他近期最“得意”的一個發(fā)現(xiàn)。
在ICU里，有一種病癥和膿毒癥非常相似，且同樣是個“謎”。它就是我們常說的重度中暑，也叫熱射病。
熱射病人通常會有全身炎癥反應(yīng)，也會出現(xiàn)DIC以及臟器功能衰竭，死亡率超過60%。
“過去，醫(yī)學(xué)界一直認為是高體溫通過物理性損傷導(dǎo)致了臟器功能衰竭，從而造成機體死亡。”但呂奔始終不解，醫(yī)生就算第一時間為高體溫病人迅速降溫，還是無法阻斷熱射病的進程。
“既然在臨床上相似，它們在致病機制上有沒有共性？”呂奔又一次聯(lián)想到了細胞程序性死亡，結(jié)果“一擊即中”。
他發(fā)現(xiàn)，高體溫通過受體相互作用蛋白激酶3（RIPK3）途徑會誘發(fā)多種細胞程序性死亡，進而導(dǎo)致DIC與多臟器損傷。如果敲除RIPK3基因，就能防止高體溫誘發(fā)的炎癥反應(yīng)、DIC、多臟器損傷與死亡。
“熱”，確實會死人，但死亡的直接原因卻并不是“熱”。呂奔獨創(chuàng)性地找到了溫度感應(yīng)、細胞程序性死亡、DIC與臟器功能衰竭之間的內(nèi)在聯(lián)系，這是熱射病等危重癥的防治從未有過的全新思路。
“如果你只待在實驗室，那么你看到的很可能只是一個又一個科學(xué)問題。”呂奔覺得，醫(yī)學(xué)是一門真實世界的學(xué)問，它遠比在實驗室和文獻里看到的要復(fù)雜。“而且，醫(yī)學(xué)的終極目標也不是為了解決科學(xué)問題，而是為了治病救人。”
“我們觀察每一名患者，了解他們真實的需求，能調(diào)動起許多感知觸角。保持對人、對疾病的敏感，真的能打開我們做基礎(chǔ)研究的很多思路。”呂奔說，每一個醫(yī)學(xué)難題的背后都帶著生命的“祈求”。所以，當(dāng)被問及如何保持臨床和科研之間的“穩(wěn)態(tài)”時，呂奔的回答是——看見生命、尊重生命。
不僅如此，臨床、科研緊密連接的思維，也讓呂奔的科研帶著一種“實用主義”風(fēng)格。
到目前為止，膿毒癥在全球新藥研發(fā)領(lǐng)域堪稱最難適應(yīng)癥之一。“我們是不是能從老藥中篩出一些便宜又好用的？”這是呂奔反復(fù)思考的問題。
在呂奔沿著HMGB1-Caspase-11途徑尋找抑制劑時，他有了一個意外發(fā)現(xiàn)。有一種臨床上很常用的抗凝藥物——肝素，如果小劑量應(yīng)用，可以有選擇性地抑制Caspase-11的活化，有效阻斷Caspase-11介導(dǎo)的細胞焦亡。
目前，呂奔團隊已經(jīng)在動物實驗中取得了重要進展，他希望能盡早在臨床上驗證用肝素靶向拮抗炎癥反應(yīng)。“相比研發(fā)一種新藥需要花費的時間成本和金錢成本，一種便宜又有效的老藥也許更是患者所需要的。”
打破科研思維的“穩(wěn)態(tài)”
接受采訪時的呂奔溫潤隨和，聊著聊著就會笑起來。很難想象他曾當(dāng)面“叫板”大牛導(dǎo)師。
2008年，已經(jīng)在國內(nèi)拿到臨床醫(yī)學(xué)博士學(xué)位的呂奔來到美國Feinstein醫(yī)學(xué)研究所讀博，掌門人Kevin Tracey正是“炎癥因子理論”的創(chuàng)始人之一。
Kevin似乎是第一次見到如此不按常理出牌的學(xué)生。于是，他給了呂奔5分鐘，讓他說出必須留下的理由。
“首先我很勤奮；其次，盡管我學(xué)的是臨床醫(yī)學(xué)，但學(xué)生階段閱讀了大量相關(guān)領(lǐng)域最重要、最前沿的文獻，對這個領(lǐng)域重要科學(xué)家的工作諳熟于心。加入你的團隊，我就是奔著重大原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)來的……”呂奔一股腦兒把話“吐”了出來。
敢于挑戰(zhàn)權(quán)威，甚至帶著一種孤勇，這樣的呂奔讓Kevin非常好奇。當(dāng)時已經(jīng)很少帶學(xué)生的Kevin破例留下了他。
在Kevin團隊的5年，呂奔學(xué)到最多的就是做科研一定要充分發(fā)揮自己的想象力，要打破科研思維的“穩(wěn)態(tài)”，千萬不要被過去的路徑、方法所束縛。
呂奔博士快畢業(yè)時，很多研究團隊都對HMGB1這個物質(zhì)很感興趣，因為它會參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展。于是，科學(xué)家找了它很多的釋放路徑�？蓞伪颊J為，這些路徑歸根結(jié)底都屬于同一種類型和方向，只有他覺得這個方向不對。
后來，呂奔另辟蹊徑，終于發(fā)現(xiàn)是蛋白激酶R（PKR）促進了HMGB1的釋放，后者才具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能。蛋白激酶R也被業(yè)界看作是很重要的藥物靶點。
正是憑借這個發(fā)現(xiàn)，呂奔打破了美國紐約地區(qū)博士研究生的成果紀錄，連續(xù)在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》和美國《國家科學(xué)院院刊》上發(fā)表原創(chuàng)性科研成果。
后來，Kevin幾乎每年一封郵件，讓呂奔推薦優(yōu)秀的中國學(xué)生去他那里。“應(yīng)該是我讓他覺得很滿意吧。”呂奔笑著說。
呂奔在美國見到過很多學(xué)者，尤其是一些諾貝爾獎得主，“他們都有一個特質(zhì)，一定要做別人沒有做過的東西”。
至于怎樣才能做出別人沒做過的東西，呂奔的經(jīng)驗之一就是保持思考的習(xí)慣。
小時候，呂奔的身上并沒有那種經(jīng)�？紳M分的學(xué)霸人設(shè)。他常常會因為“想多了”而丟掉一些不該丟掉的分數(shù)，但這并不意味著他就做不好科研。“你也不知道什么時候，那些奇奇怪怪的想法可能就會啟發(fā)你解決科學(xué)問題的思路。”
現(xiàn)在，呂奔還是經(jīng)常會一邊洗澡，一邊不著邊際地胡思亂想。
比如有一天他突然想到，在制備熱射病小鼠模型時發(fā)現(xiàn)小鼠的耐熱性比人要差得多，因為它的“溫度感受器”更敏感，所以，人其實更不容易中暑。“這是不是因為人類在演化過程中總是白天勞作，所以對溫度的適應(yīng)性更強？那么，隨著環(huán)境、氣候的變化，許多適應(yīng)能力不如人類的物種，就會更快消失……”
其實，呂奔也不知道，這個想法的盡頭在哪里。“這個問題好像跟比較生物學(xué)、演化生物學(xué)有關(guān)吧。”呂奔像是在回答，又像是在提問。
“‘科學(xué)探索獎’就應(yīng)該鼓勵年輕人天馬行空、發(fā)散思維。”談到這里，呂奔很認真地說，“好像我的氣質(zhì)和這個獎還是相符的。”
只不過，現(xiàn)在留給呂奔胡思亂想的時間確實不是很多。呂奔不僅是一名醫(yī)生、科研工作者，同時還兼任中南大學(xué)醫(yī)院管理處處長、湘雅醫(yī)學(xué)院副院長、湘雅三醫(yī)院副院長這些管理崗位職務(wù)。
有人疑惑：呂奔的時間從哪兒來？他本人卻比較坦然。
“科研帶給我的思維訓(xùn)練，讓我能抓住很多問題的共性特征。”呂奔認為，管理和科研都要掌握時間分配和人員分配的藝術(shù)，永遠明確自己的主要目標，合理規(guī)劃時間，把團隊的積極性調(diào)整到最大，力爭發(fā)揮每一名成員的優(yōu)勢。
當(dāng)然，代價也是顯而易見的。呂奔每天8點半到崗，午休時間用來開組會，下班后到晚上12點集中閱讀文獻，上下班或者出差路上隨時跟學(xué)生交流研究進展。
“工作、學(xué)習(xí)要選有挑戰(zhàn)的做，但生活要穩(wěn)、要簡單，把不必要的社交、娛樂休閑統(tǒng)統(tǒng)丟掉，你的時間就回來了。”■