20世紀(jì)80年代，北京的古玩老街琉璃廠風(fēng)頭正盛。就算坊間名氣更大的潘家園，論起文化底蘊和物件檔次，也得甘拜下風(fēng)。
青磚灰瓦、綠樹紅墻，商彝周鼎、秦簡漢玉……一個穿著小學(xué)校服的男孩，一路穿過珠光寶氣，來到一家看似毫不起眼的小鋪前。老板把整整一桶古錢幣傾倒出來，叮叮當(dāng)當(dāng)，滿眼都是大同小異的“孔方兄”。價格倒也一視同仁：一毛錢3個。
大概老板也沒想到，眼前這10歲上下的孩子卻是個行家。他在家里沒少研讀古幣鑒賞一類的書籍，知道錢幣紋樣的細(xì)微差異就是一文不值與價值連城的區(qū)別。但他對財富還沒開竅，一心只想找到書上評分為“五星級”的古幣。
男孩耐心地一枚枚翻揀著，驀然眼前一亮：一枚微微沁出些銅綠的小錢幣上，刻著篆真成對的4個字“靖康通寶”。年號靖康的宋欽宗在位僅僅14個月，因此這一時期的鑄幣存世極少，殊為珍貴。
時至今日，這枚“靖康通寶”還躺在雷曉光的收藏冊里。他珍藏的不是古幣不斷飆升的市值，而是多年前它帶給自己的那份如獲至寶的狂喜。
這種欣喜在他后來的人生中一再出現(xiàn)：在古代典籍中挖掘有價值的信息，在化學(xué)分子式間探索有潛力的物質(zhì)，在生命活動里尋找可以利用的藥物靶點……
不完全統(tǒng)計一下他“淘”到的寶貝：全球首個被發(fā)現(xiàn)的分子間Diels-Alder 反應(yīng)（DA反應(yīng)）酶，多個針對腫瘤、自身免疫性疾病和代謝性疾病的全新藥物靶標(biāo)，至少四類“first-in-class”的候選藥物……
在這些寶貝的積淀下，他近期捧得了新榮譽——“科學(xué)探索獎”。
“我的愛好仿佛從來沒有變過。”這位北京大學(xué)教授微笑著說，“要么尋找歷史中的寶藏，要么尋找未來的寶藏。”
如今，他正在不斷逼近自己的終極夢想——創(chuàng)制新藥。國外把這類人叫作“drug hunter”，雷曉光很喜歡這個詞的中文翻譯——“獵藥人”。
初獵
雷曉光生長在皇城根下，父母都曾是軍人，父親轉(zhuǎn)業(yè)后曾在北京大學(xué)法學(xué)系讀過成人班，算是“半個北大人”。
那時候還不流行“西城爸爸”“海淀媽媽”，雷曉光這個北京孩子的童年相當(dāng)滋潤，豐富多彩。雖然家里不那么富裕，但他的愛好總能得到尊重和支持。
上中學(xué)時，他突然迷上了中國傳統(tǒng)醫(yī)藥典籍。恰好爺爺奶奶喜歡去郊外挖野菜，他就跟著一起去，比照著《本草綱目》上精美的插畫尋尋覓覓。從最常見的蒲公英、馬齒莧，到相對珍稀一些的甘草、黃芪，他都采到過。
照這個勢頭，他日后十有八九會選擇讀生物學(xué)。但隨著課堂上學(xué)到的知識越來越多，他轉(zhuǎn)念了：“我意識到，藥用植物里最關(guān)鍵的東西，是那些獨特的天然產(chǎn)物化學(xué)分子。要想做藥，就要學(xué)化學(xué)！”
幸運的是，他在中學(xué)遇到一位很好的化學(xué)老師，一直鼓勵他、栽培他。畢業(yè)那年，雷曉光花了不少心思，親手為老師篆刻了一枚小印“師恩如海深”。
1997年，他考入全國資歷最老、最著名的化學(xué)學(xué)院——北大化學(xué)學(xué)院。少年時代曾無數(shù)次騎著單車造訪過的美麗燕園，此刻才真正向他敞開了懷抱。
博雅塔如指天之筆，未名湖似含波之硯，圖書館廣納天下文墨……但這“一塔湖圖”的佳景也無法讓雷曉光安駐——自小無憂無慮的他，生平第一次有了莫大的“危機感”。
北大最不缺的就是才子。班級里目之所及，多的是國際、國內(nèi)奧林匹克競賽的金牌選手，多的是各省份的高考狀元，這讓雷曉光暗自慚愧，覺得自己充其量只是個“三等公民”。
大學(xué)四年，他幾乎沒有享受過豐富多彩的校園生活，甚至連社團都沒參加一個。“我親眼見到有些同學(xué)幾乎從不上課，隨便一考就拿90多分。人與人的差距如此懸殊，哪里還敢稍有懈��？”
縱然一心專注學(xué)業(yè)，他的成績也才將將排在中上。然而時隔多年，許多同學(xué)早已遠離了化學(xué)這條航道，雷曉光卻留了下來，堅守著最初的熱愛，行穩(wěn)致遠。
2001年，雷曉光從北大畢業(yè)，到美國波士頓大學(xué)攻讀博士學(xué)位。第二年，有個日本科學(xué)家團隊從蘑菇中分離出首個天然存在的泛素激活酶抑制劑——泛苯菊酯。這是一種對癌癥和神經(jīng)退行性疾病都有重要意義的天然藥物分子，也可以作為有效的工具分子，幫助生物學(xué)家研究泛素化系統(tǒng)。它的結(jié)構(gòu)極其復(fù)雜，不少國際團隊幾乎是立刻投入了這個分子的合成競賽中。
雷曉光初出茅廬，只能加倍勤奮。那段時間他基本上每周工作超過90個小時，不到半年，他做出來了。成果率先發(fā)表在化學(xué)領(lǐng)域頂級刊物——《德國應(yīng)用化學(xué)》，這也是他第一篇以第一作者身份發(fā)表的科研論文。
十多年前淘到那枚古幣的興奮和雀躍“卷土重來”——這是他最愛的一種感覺。
轉(zhuǎn)折
從讀博至今，雷曉光的科研方向幾乎每十年都會有一次明顯的轉(zhuǎn)變或拓展，從純粹的化學(xué)向著生物醫(yī)學(xué)與創(chuàng)新藥物領(lǐng)域不斷進發(fā)。
最重要的那個轉(zhuǎn)折點，出現(xiàn)在2008年。
彼時他剛從美國哥倫比亞大學(xué)博士后出站，不到30歲，已經(jīng)手握多家美國醫(yī)藥公司巨頭的錄用通知書（offer）。創(chuàng)制新藥，這個年少時就已篤定的夢想，正透過一扇扇虛掩的門向他招手。但不知為何，他總有些揮之不去的迷惘和躊躇。
也是在這個時候，他遇到了生命中最重要的引路人之一、北京生命科學(xué)研究所（以下簡稱北生所）所長王曉東院士。
“前一天晚上面試完，第二天就接到了曉東教授的電話，我當(dāng)天下午又去找他談了一次，就這樣拿到了offer。”時至今日，雷曉光依然為這份速度和執(zhí)行力而驚嘆。
在當(dāng)時的國內(nèi)學(xué)術(shù)界，北生所是一片備受矚目的“試驗田”，薈萃了一批非常優(yōu)秀的生物學(xué)家。但王曉東意識到，要想真正打開生物醫(yī)學(xué)和新藥研發(fā)的局面，僅僅有生物學(xué)人才是不夠的，化學(xué)人才也至關(guān)重要。這與雷曉光多年來的學(xué)術(shù)志趣不謀而合。
雷曉光不再猶豫，他婉拒掉其他offer，回到北京，成為北生所建所以來第一個具有化學(xué)背景的研究員。
對雷曉光而言，北京固然是故土，而一個生命科學(xué)領(lǐng)域的研究機構(gòu)卻宛如學(xué)術(shù)上的“異鄉(xiāng)”。他就像被風(fēng)吹來的一枚翅果，一面如饑似渴地吸收著新鮮而陌生的“養(yǎng)分”，一面迫切地想要開辟屬于自己的“生態(tài)位”。
我能做些什么？他需要盡快想明白這個問題。
傳統(tǒng)的生物學(xué)研究方法，關(guān)鍵詞在于“重塑”：通過重塑生命過程揭示內(nèi)在機理。而化學(xué)的魅力則在于“創(chuàng)造”，創(chuàng)造出自然界原本沒有的東西。有時候，“創(chuàng)造”能為“重塑”帶來很多驚喜。
“如果把一個細(xì)胞比作一潭湖水，細(xì)胞內(nèi)眾多負(fù)責(zé)調(diào)控生命活動的分子就像形形色色的魚蝦。”他盡可能地打著比方，“當(dāng)湖面非常平靜的時候，人們很難看清水面下有什么生物、正在發(fā)生什么事情。但當(dāng)你向湖水中扔進一枚‘炸彈’，湖水受到了擾動，下面藏著的魚啊蝦啊就跳了出來，這個時候就能發(fā)現(xiàn)一些靜止?fàn)顟B(tài)下看不見的東西。”
作為一位合成化學(xué)家和化學(xué)生物學(xué)家，他可以成為那個湖邊造“炸彈”的人。
在北生所，雷曉光與生物學(xué)家們展開緊密合作，復(fù)盤那些與疾病關(guān)系最為密切的生命現(xiàn)象，例如細(xì)胞的程序性死亡。當(dāng)合作找到了一些重要 的治療靶點時，他就設(shè)計并合成一些化學(xué)分子，或者叫化學(xué)探針，以調(diào)節(jié)這些生物靶點。從“重塑”到“創(chuàng)造”，他們銜接得天衣無縫。
這段經(jīng)歷，為雷曉光后來的科研工作奠定了基調(diào)。以至于2014年他回到北大化學(xué)學(xué)院，重新搭建自己的課題組時，整個團隊只有一半人是純化學(xué)背景，另一半人則來自生命科學(xué)以及醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域。
站在科研生涯第三個十年的起點上，這一次雷曉光選擇的方向是合成生物學(xué)。從“有機合成化學(xué)”到“合成生物學(xué)”，不僅是從“純化學(xué)”到“更生物”的轉(zhuǎn)變，也是“重塑”與“創(chuàng)造”越來越深刻的融合。
那個原先在水邊造“炸彈”的“異鄉(xiāng)人”，開始試圖打造新的生命物質(zhì)，為這方湖泊帶來前所未有的生機。
驀然回首，“異鄉(xiāng)”早已是“故鄉(xiāng)”。
回文
兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)一大圈，雷曉光不僅回到了母校北大，也“回”到了在《本草綱目》中初識夢想的那個自己。
絕大多數(shù)人類文明，都曾在草木間苦苦尋覓治療疾病的秘鑰：青蒿素、紫杉醇、麻黃堿……這些大自然的瑰寶有個共同特點，就是天然產(chǎn)量有限，并且高度依賴土地、氣候和自然時序。
而化學(xué)家要做的，是繞過植物緩慢而漫長的生命周期，直接用化學(xué)合成或生物合成的方法，得到人類需要的物質(zhì)。
2020年他發(fā)表在《自然—化學(xué)》上的成果，源自一種歷史悠久的中藥——桑白皮。古書中對桑白皮效用的描述是“瀉肺、降氣、散血”，而今天的科學(xué)家則發(fā)現(xiàn)了它更大的價值。在中國和泰國，桑白皮的主要有效成分已被批準(zhǔn)用于艾滋病的臨床治療。
這種寶貴的天然藥物分子，是由不同分子間的DA反應(yīng)形成的。近百年間，DA反應(yīng)一直是有機合成化學(xué)中最常用到的經(jīng)典反應(yīng)之一。但人類迄今發(fā)現(xiàn)的DA反應(yīng)酶，絕大多數(shù)只能催化單個分子內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)，而無法催化不同分子之間的反應(yīng)。
自然界究竟是否存在真正意義上的分子間DA反應(yīng)酶？在很長一段時間里，沒人能說得清楚。
“要想知道這個問題的答案，得問桑樹。”雷曉光想，在�？浦参矬w內(nèi)，一定存在某種獨特的酶，能夠催化分子間DA反應(yīng)產(chǎn)物的合成。要找到這個東西可不容易，因為植物的基因組非常龐大，如同天書般錯綜復(fù)雜，常規(guī)的“基因簇挖掘”方法很難勝任。
雷曉光團隊與合作者一起上下求索，終于開發(fā)出一種分子探針，像釣魚一樣，從桑樹的愈傷組織里“釣”出了這個神秘的蛋白質(zhì)——世界上第一個被確認(rèn)的分子間DA反應(yīng)酶。
他們的發(fā)現(xiàn)不僅讓桑白皮中天然藥物分子的人工合成更為高效，更發(fā)展出一種全新的靶標(biāo)垂釣策略，為合成更多的植物天然產(chǎn)物打開了局面。
這項研究的最大魅力，在于有機合成化學(xué)與合成生物學(xué)的完美“合流”，兩個原本相距甚遠的學(xué)科，在精心搭建的交叉學(xué)科背景團隊里，屢屢碰撞出驚艷的火花。這也是雷曉光實驗室最大的特色，放眼世界都顯得別具一格。
前不久，雷曉光被授予了一個特別的獎項：MDPI屠呦呦獎。這個獎項設(shè)立于屠呦呦榮獲諾貝爾獎的第二年，旨在表彰“全球范圍在天然產(chǎn)物與創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域作出卓越貢獻的研究人員”。
捧回獎杯那一刻，雷曉光百感交集，仿佛在迎接某些美好的東西“回家”。屠呦呦是北大校友，從《本草綱目》《肘后備急方》等古籍中獲得靈感，成功提取出瘧疾的克星——青蒿素。而以她命名的大獎，在第四次頒獎時，終于來到了中國科學(xué)家手中——一個在同樣文化滋養(yǎng)下愛讀同樣書籍的青年人。
整個歷程，精巧得猶如回文。
探夢
把時鐘撥回到雷曉光參加2022年“科學(xué)探索獎”答辯的那30分鐘，這是他繼2021年后第二次參評。
“我當(dāng)然希望第一次就能入選，但有了這場‘補考’，我才有機會把自己的故事講完。”雷曉光笑道。兩場答辯就像上下集一樣，把他當(dāng)前的兩大研究重點：酶催化、天然藥物生物合成和針對人類重大疾病的創(chuàng)新藥物開發(fā)完整呈現(xiàn)出來。
當(dāng)他講到最新一項研究時，隔著屏幕便感到現(xiàn)場氣氛發(fā)生了微妙變化，評委們的目光都聚焦過來，神情愈來愈專注。
這是他與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、中科院物理研究所合作的課題。早在10年前，北大醫(yī)院皮膚科教授楊勇就發(fā)現(xiàn)，在一類罕見的皮膚遺傳病——Olmsted綜合征患者身上，存在一種特殊的突變離子通道蛋白TRPV3，與嚴(yán)重的皮膚瘙癢和脫發(fā)癥狀密切相關(guān)。但很多年間，人們都沒能找到這個突變蛋白的抑制劑——如同已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了密室的暗門，手中卻沒有相應(yīng)的鑰匙。
雷曉光等人通過高通量篩選，從11萬個化合物的分子庫中，找到了一個名叫Trpvicin的化合物。這種物質(zhì)不僅可以抑制TRPV3，而且對這個蛋白的其他“近親”都不理不睬，是高效且專一的潛在藥物分子。
他們把這種藥物用在患病的小鼠模型上，發(fā)現(xiàn)由特應(yīng)性皮炎引發(fā)的瘙癢和脫毛癥狀都得到了顯著緩解。10月27日，這項工作發(fā)表于《自然—化學(xué)生物學(xué)》。
“癢是一種比疼痛還要難以忍受的感覺，但人類對它一直知之甚少。”雷曉光說，“以往人們用于止癢的藥物，大多是抗組胺類藥物，但組胺不是所有瘙癢的根源。我們這項研究，就是為治療很多由皮膚炎癥引發(fā)的系統(tǒng)性瘙癢癥的藥物研發(fā)，開辟出一條沒有人走過的道路。”
藥，藥，藥。這是雷曉光出走半生，從未忘卻的最初夢想。
迄今，他的團隊已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個針對重大疾病的藥物靶標(biāo)，并且開發(fā)出若干候選藥物分子，其中一類藥物已經(jīng)在中國和美國進入一期人體臨床試驗，另外還有三類“first-in-class”候選藥物即將進行臨床申報。
所謂“first-in-class”，就是指一種藥物改變了游戲規(guī)則，另辟蹊徑，讓一些疾病從“無藥可救”變得“有藥可醫(yī)”。
雷曉光今年43歲了，他現(xiàn)在的主要精力都放在科研和家庭上，兒時那些千奇百怪、繽紛多彩的愛好，很多已經(jīng)塵封在記憶的冊頁里。
但你看他談?wù)摽茖W(xué)時的神采，依稀還是曾經(jīng)那個少年：從古幣流溢四散的金屬微光中，在藏匿著珍貴草藥的山野林莽間，從成千上萬化學(xué)分子的浩瀚海洋里，在生命連篇累牘的基因天書中……尋寶、探寶、獵寶，從未停止，就像一個馳騁在交叉地帶的寶藏獵人�！�