病因機理依舊神秘，新藥研發(fā)屢屢失敗，醫(yī)藥巨頭紛紛退出……

   在第27個“世界阿爾茨海默病日”到來之際，在人們確認這種疾病的第115年，放眼全球，人類應對阿爾茨海默病的“戰(zhàn)況”依然不容樂觀。

   這是一個熱門領(lǐng)域，卻也是一個寂寞的領(lǐng)域，更是一個失望遠遠多于振奮、困惑遠遠多于信心的領(lǐng)域。那么未來，我們能否突破逆境、扭轉(zhuǎn)頹勢，能否迎來一個更有希望的明天？

   “雖然我們當前面對的局面很黑暗、很悲觀，但是隨著人類科技的迅速發(fā)展，或許爆炸性的突破就在前方。”四川大學華西醫(yī)院心理衛(wèi)生中心神經(jīng)精神障礙與老年精神衛(wèi)生單元主任醫(yī)師況偉宏對《科學新聞》表示。

   《科學新聞》：當前阿爾茨海默病研究還有哪些重要問題尚未得到解答？

   況偉宏：主要還是機理問題。盡管我們研究阿爾茨海默病已經(jīng)100多年了，但我們對這種疾病的致病機理依然所知甚少。

   人們一度認為β淀粉樣蛋白和tau蛋白可能是阿爾茨海默病的病因。但隨著研究的深入，越來越多證據(jù)顯示這兩種蛋白并非疾病的原因，而只是阿爾茨海默病病理發(fā)展過程中的關(guān)鍵節(jié)點。一旦病情發(fā)展到β淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)纖維纏結(jié)階段，病情就開始爆發(fā)式發(fā)展，形成一個連續(xù)的瀑布效應。

   要繼續(xù)向更上游處探究致病機理是非常艱難的。因為再往前推，同樣的早期異常狀態(tài)，可能會發(fā)展為阿爾茨海默病，也可能會發(fā)展為帕金森病，又或者是其他神經(jīng)疾病。究竟什么樣的環(huán)境因素會決定患者的病情向何處發(fā)展？這些問題會變得越來越精細，也越來越難以解答。

   我們現(xiàn)在處于一個瓶頸時期，每向前一步都非常艱難。但從另一個角度來看，一旦有突破，就很有可能是爆炸性的。

   《科學新聞》：除了圍繞幾大傳統(tǒng)假說開展的研究外，阿爾茨海默病的研究還有哪些可能取得突破的新興方向？

   況偉宏：神經(jīng)炎性損傷假說、遞質(zhì)功能缺陷假說、腦血管損傷假說以及腸—腦循環(huán)紊亂假說等，都有一些研究工作正在開展。針對這些機理的阿爾茨海默病干預方法也都在開發(fā)中，但是大多數(shù)方法的特異性和效果穩(wěn)定性都還存在爭議。

   值得注意的是關(guān)于線粒體功能異常的研究。線粒體是細胞利用糖進行呼吸產(chǎn)生能量的工廠，是神經(jīng)元維持正常功能的基礎(chǔ)。有研究提示，在阿爾茨海默病的病理進程中，線粒體功能改變引起的紊亂可能遠遠早于β淀粉樣蛋白沉積。部分動物實驗發(fā)現(xiàn)，在出現(xiàn)β淀粉樣沉積之前大約小鼠五分之一生命周期的時間，就已經(jīng)出現(xiàn)了線粒體功能的異常。

   此外，衰老相關(guān)的自身免疫功能紊亂機制研究，將來也很有可能獲得突破性進展。人類很多疾病都和自身免疫的病理性紊亂緊密相關(guān)，阿爾茨海默病也不例外。現(xiàn)在一談免疫治療，大家首先想到的都是腫瘤免疫療法。但不僅僅是腫瘤，免疫療法同樣可能是神經(jīng)退行性疾病的突破點。

   最后，多種機制、多種病因、多種模式齊頭并進的干預方法，也是未來可以依賴的思路。

   《科學新聞》：很多人認為干細胞再生醫(yī)學也很有可能成為神經(jīng)退行性疾病的突破點， 對此您怎么看？

   況偉宏：我個人認為，干細胞療法對帕金森病等神經(jīng)退行性疾病是比較有希望的，但對阿爾茨海默病治療的前景則不太好說。

   因為帕金森病等疾病的病理損害相對而言比較局限——部位局限、細胞局限、區(qū)域局限，這樣有利于用干細胞進行點對點治療。與之相比，阿爾茨海默病病理性改變要廣泛得多。在所有疾病中，以阿爾茨海默病為代表的以廣泛性腦萎縮為主的疾病，相對于其他局限性神經(jīng)損傷疾病而言，用干細胞進行治療的前景是最不樂觀的。

   《科學新聞》：隨著阿爾茨海默病新藥臨床研究屢屢失敗，一些大型制藥公司正在退出這一領(lǐng)域。我們對這一疾病治療的未來還能保持樂觀嗎？

   況偉宏：的確，最近20年間，輝瑞、禮來、默沙東、百健、衛(wèi)材等生物醫(yī)藥巨頭公司都在基于阿爾茨海默病的β淀粉樣蛋白沉積假說開展相關(guān)的藥物和疫苗研究，但是紛紛以失敗而告終，很多公司正在逐漸退出這些研究。

   但我們要看到，仍有一些知名公司在堅守阿爾茨海默病這一“陣地”。今年8月，百健和衛(wèi)材兩公司合作開發(fā)的阿爾茨海默病療法“aducanumab”的生物制品許可申請，已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理并且授予優(yōu)先審評資格。如果獲批，aducanumab將成為首個FDA批準的延緩阿爾茨海默病臨床癥狀衰退的療法，也將成為首個證明去除β淀粉樣蛋白可獲得更好臨床效果的療法。這項療法是有一定前景和希望的。

   還有一些公司在拓展β淀粉樣蛋白以外的其他方向。比如，丹麥靈北公司正在開展五羥色胺通路神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的藥物研發(fā)。

   《科學新聞》：除了治療之外，診斷也是疾病干預非常重要的方面，而阿爾茨海默病的診斷同樣也是世界難題。未來，我們在診斷方面有哪些值得期待的突破呢？

   況偉宏：我們知道，在阿爾茨海默病診斷領(lǐng)域有一個劃時代的里程碑，那就是2011年美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的新診斷指南，簡稱為“NIA-AA診斷標準”。與之前被廣泛應用于臨床的NINCDS-ADRDA標準相比，NIA-AA診斷標準的最大亮點是將阿爾茨海默病視為一個包括輕度認知損害在內(nèi)的連續(xù)的疾病過程，并將生物標記物納入到阿爾茨海默病的診斷標準中，以增加診斷特異性。

   阿爾茨海默病的生物標記物包括β淀粉樣蛋白沉積、腦脊液tau蛋白等，基于生物標記物的腦顯像技術(shù)，如pet-CT、pet-MRI等，都是應用前景非常好的技術(shù)。

   現(xiàn)在的問題在于，我們的技術(shù)已經(jīng)有了，但是方法還不太穩(wěn)定，推廣也遠遠不夠。未來如果能克服這些問題，把上述方法用好、普及，就能很好地實現(xiàn)阿爾茨海默病高危人群的早期診斷。

   《科學新聞》：除治療和診斷外，未來還有哪些可以發(fā)力的方向？

   況偉宏：近10年來，阿爾茨海默病領(lǐng)域最令人振奮的進展就是“全病程管理”理念的提出。所謂“全病程管理”，就是把阿爾茨海默病的臨床服務從癡呆階段向前推，直至覆蓋全生命周期。

   未來，我們希望看到“全病程管理”理念越來越深入人心，越來越多人從優(yōu)生優(yōu)育、生活習慣出發(fā)，及早干預阿爾茨海默病。

   《科學新聞》：阿爾茨海默病作為一種病因和機理都非常復雜的疾病，需要多學科的介入。在可見的未來，還有哪些新興學科可能加入進來？

   況偉宏：人工智能技術(shù)�，F(xiàn)在有“第三腦”的說法：所謂“第一腦”就是人腦，“第二腦”是電腦，“第三腦”則是人機結(jié)合的“復合腦”。先進的人工智能技術(shù)可以基于大腦的信息捕捉和分析大數(shù)據(jù)，協(xié)助患者進行認知決策。

   簡單來說，就是如果自己天生自帶的大腦不好用了，加上一個芯片，就又變得好用了。

   所以還是那句話，雖然現(xiàn)在看起來，我們面對的阿爾茨海默病前景很黑暗、很悲觀，但人類科技的發(fā)展也不容小覷，未來還是有可能出現(xiàn)極大突破的。