隨著年齡的增長，人們不可避免地會忘記一些人和事，比如某個朋友的名字，又或是某個物品存放的位置。
記憶力衰退本屬于衰老的正�，F(xiàn)象，就如同皮膚出現(xiàn)皺紋一般�？僧斢洃洔p退與阿爾茨海默�。ˋD）聯(lián)系在一起，人們就不免開始擔心健忘是否是已經(jīng)患病的征兆。
自上世紀80年代中期以來，伴隨著AD臨床和病理研究的不斷深入，對AD診斷標準的探索也取得了前所未有的突破：醫(yī)學界不僅就AD作為一個動態(tài)的發(fā)展變化過程達成共識，并將生物學標志物納入診斷標準之中。
30多年來，對AD診斷標準的不斷求索，使得人們對這一疾病前驅(qū)期的盡早干預成為了可能，從而對延緩疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了重要作用。
NINCDS-ADRDA：開創(chuàng)診斷標準的先河
1984年，美國國家神經(jīng)病及語言障礙和卒中研究所——阿爾茨海默病及相關疾病協(xié)會（NINCDS-ADRDA）發(fā)布了首個國際公認的AD診斷標準，即人們熟知的“NINCDS-ADRDA診斷標準”。
這一診斷標準包括癡呆的診斷標準和AD的診斷標準兩部分內(nèi)容，其中分為三個等級：“很可能AD”（probable AD）、“可能AD”（possible AD）以及“確定AD”（definite AD）。
鑒于當時沒有可以利用的生物學標志物，因此醫(yī)生的診斷基本依賴于病史、臨床經(jīng)驗及神經(jīng)心理測驗。通常來說，在診斷過程中，醫(yī)生要先憑借病史采集、臨床查體、神經(jīng)心理評估診斷癡呆，然后排除引起癡呆的其他原因，諸如腦血管病、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤等疾病，最后才可以診斷為“可能AD”或“很可能AD”。而想要做出“確定AD”的診斷，則需要在患者死亡后進行尸檢，只有在發(fā)現(xiàn)老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)等AD特異性病理改變后才能下此結(jié)論。
大量臨床病理研究證明，NINCDS-ADRDA標準對“很可能AD”的診斷敏感度高達81%，特異性達到70%。正因如此，這一診斷標準一經(jīng)發(fā)布，就被廣泛應用于臨床研究當中。
其實不難看出，NINCDS-ADRDA標準診斷AD的核心就是排除法，這就不可避免地存在一些弊端，從而限制了其進一步應用。
比方說，NINCDS-ADRDA標準診斷只把AD當成癡呆的一種亞型，既沒有包括AD的前驅(qū)期及無癥狀期，也沒有區(qū)分AD與其他類型癡呆。這就容易導致將非AD癡呆病例誤診為AD病例，從而影響相關科學研究的準確性、合理性和科學性。
IWG ：生物學標志物初登場
為解決NINCDS-ADRDA診斷標準存在的弊端，2007年，國際工作組（IWG）對NINCDS-ADRDA標準進行了完善，并在Lancet Neurology雜志上發(fā)布了一份全新的AD科研用診斷標準的概念性框架，簡稱“IWG診斷標準”。
與23年前橫空出世的NINCDS-ADRDA診斷標準相比，這份新標準有兩個顯著進步：將AD視為一個動態(tài)的發(fā)展變化過程，以及首次將生物學標志物納入AD診斷標準。
首先，IWG標準不再將AD簡單地當作一個獨立的疾病單元，而是將其看作是一個連續(xù)的疾病過程。由此首次提出了輕度認知障礙（MCI）的概念——即介于正常衰老和癡呆之間的一種中間狀態(tài)，并將MCI歸入AD診斷。
“越來越多的研究結(jié)果表明，在癡呆前期甚至更早的臨床前期，即使未出現(xiàn)臨床癥狀，腦中也可以出現(xiàn)AD病理改變，在這一階段對疾病進行干預治療將會有更好的治療效果。”來自首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的王小琪等人在研究中指出。
其次，IWG標準首次將生物學標志物納入AD診斷。也就是說，從此以后AD診斷成為了一種臨床生物學診斷，而不再是之前的臨床病理學診斷。
IWG標準進一步指出，在具備兩個必要特征的前提下，AD診斷就可以不需要尸體解剖的病理改變并且獨立于癡呆診斷。第一個特征是核心的臨床特征標準，即情景記憶損害；第二個特征是存在AD相關的生物學標志物，包括結(jié)構磁共振（MRI）掃描、正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）神經(jīng)分子影像、腦脊液的β淀粉樣蛋白（Aβ）或tau蛋白（T-tau或P-tau）分析。
當然，作為發(fā)展初期的診斷標準，IWG標準也存在自身的局限性。例如，它僅關注了典型的AD，并且沒有對生物學標志物的可靠性做進一步探索。
于是，2010年，在此版本診斷標準的基礎上，IWG又進一步提出了幾個有關AD的新興概念，如preclinical AD、prodromal AD、typical AD、atypical AD、Pathophysiological markers 以及 topographical markers等。2010版IWG標準提出，AD臨床前期包括兩個狀態(tài)，無癥狀高風險狀態(tài)AD以及癥狀前AD。前者是指患者存在阿爾茨海默病病理的生物標志物，但無臨床癥狀或體征；后者是指一些個體攜帶最終會完全外顯的常染色體顯性遺傳的AD單基因突變，不可避免地會臨床表現(xiàn)AD癥狀。
NIA-AA：診斷標準史上的飛躍
2009年，美國國立老化研究所和阿爾茨海默病協(xié)會（NIA-AA）向AD診斷標準研究發(fā)起挑戰(zhàn)，啟動了更大范圍的修訂，希望能制定出一個既可以反映病程發(fā)展特點，又同時適用于臨床和科研的AD診斷標準。
這場曠日持久的修訂足足持續(xù)了兩年。直到2011年，NIA-AA才終于在Alzheimer and Dement雜志上發(fā)表了一個新的AD診斷標準——“NIA-AA診斷標準”。
新標準將AD的病程分為臨床前無癥狀期、AD源性MCI階段以及AD源性癡呆三個階段，并針對每一階段分別制定了相應的診斷標準。
NIA-AA診斷標準發(fā)布后立刻引發(fā)了廣泛關注，這得益于它具備兩個極為突出的特點：一是將AD臨床前無癥狀階段納入了AD，使得AD的診斷大大前移；二是更加重視生物學標記物對診斷的價值，并進一步拓展了新的生物學標志物。
在NIA-AA診斷標準中，生物學標志物被分為兩大類。一類是反映淀粉樣蛋白累積的生物學標志物，包括腦脊液中的Aβ42減低和PET檢測異常淀粉樣蛋白示蹤劑滯留；一類是反映神經(jīng)元損傷的生物學標志物，包括腦脊液中的tau蛋白升高、PET掃描示顳頂葉皮質(zhì)氟化脫氧葡萄糖攝入減少以及結(jié)構性MRI掃描示顳頂葉萎縮。根據(jù)這兩類生物學標志物檢測結(jié)果的不同，AD臨床前期可分為3期，而MCI和癡呆期可分別分為“高度可能”“中度可能”和“不太可能”3個等級。
相較于最初的NINCDS-ADRDA診斷標準，NIA-AA標準同樣將AD看作是一個連續(xù)的疾病過程，但它整合了不同階段的診斷標準，從而為AD診斷贏得了時間，有利于AD藥物治療臨床實驗被試人群及時期的正確選擇，因而這一診斷標準被認為是AD診斷史上的一次飛躍。
IWG-2：統(tǒng)一的二維診斷法
在2007和2010年版本的IWG診斷標準基礎上，2014年，IWG再一次修訂發(fā)布了新的診斷標準，即“IWG-2診斷標準”。
這一標準延續(xù)了IWG標準的大體結(jié)構，仍然堅持只要滿足了一個核心臨床診斷標準和至少一種AD病理相關的生物學標志物改變即可診斷AD的診斷標準。但與此前的診斷標準相比，IWG-2標準也有一些先進之處，比如IWG-2標準進一步細化了生物標記物的分類以及權重。
IWG-2標準提出Aβ1-42不能單獨作為診斷標記物，必須與T-tau或P-tau聯(lián)合，而NIA-AA標準只強調(diào)了Aβ和tau的不同含義，但給予了相同的地位。它還首次將生物學標記物劃分為診斷標記物和進展標記物，結(jié)構MRI和FDG-PET為疾病的進展標記物，可用于預測MCI向AD的轉(zhuǎn)化，同時將致病基因突變納入診斷標記物。
在NIA-AA標準中，AD前驅(qū)期與AD癡呆期的分界并不是完全清晰的，也就是說在無法明確做出AD分期的情況下，NIA-AA標準就無法發(fā)揮作用。但 IWG-2標準的特別之處在于，其可以提供一個統(tǒng)一的二維的診斷方法，即可使用相同的診斷標準而不用考慮認知功能損傷的嚴重程度，這就提供了一個適用于整個連續(xù)病程中所有臨床分期的統(tǒng)一標準。
永不止步的探索
從NINCDS-ADRDA標準到IWG標準，再到NIA-AA、IWG-2標準，30多年間，醫(yī)學界對于AD診斷標準的發(fā)展與完善從未止步，并且永不會停止前行。
近年來，雖然一些新的生物學標志物尚未被納入AD診斷標準，但它們已經(jīng)進入了醫(yī)學研究者的視線，并被持續(xù)關注。比如，研究發(fā)現(xiàn)AD患者體內(nèi)的Aβ寡聚體增多，而超靈敏技術的出現(xiàn)為Aβ寡聚體應用于臨床帶來希望；突觸標志物成為一種新的生物學標志物；突觸前蛋白SNAP25在癡呆前期患者的腦脊液中會升高……持續(xù)深入和完善AD相關診斷標志物的研究，將有助于臨床診斷極早期AD，為治療盡可能爭取時間。
與此同時，隨著基因檢測技術的飛速發(fā)展，將這項新興技術應用于AD診斷也成為一個新的思路。例如，研究人員就發(fā)現(xiàn)APOEε4或許是一個散發(fā)性AD易感基因，其在人群中分布的多態(tài)性與AD發(fā)病危險性具有相關性。攜帶有一個APOEε4等位基因的人罹患AD的風險是非攜帶者的3倍，而攜帶有兩個APOEε4等位基因者的AD癡呆風險更是高達14倍。
除此之外，一些過去難以想象的診斷方法也陸續(xù)出現(xiàn)，它們都為AD的早期診斷提供了更多可能性。
2019年，來自美國明尼蘇達大學的研究人員將阿爾茨海默病患者視網(wǎng)膜的光散射變化與健康人進行對比，通過掃描患者眼睛找到了少量蛋白，該蛋白可在大腦中聚集成簇并形成斑塊，是疾病進展的早期征象。進一步的試驗表明，該技術在AD的早期階段具有更高的敏感性，可能對治療AD起到巨大的推動作用。
不斷涌現(xiàn)的AD診斷標準在取得重大進步的同時，也還存在很大的改進空間。比如，當前的生物學標志物的敏感度及特異度究竟有多高？新標準是否真的適用于臨床實踐？新的AD檢測方法究竟能否被推廣至經(jīng)濟、醫(yī)療水平相對較低的地區(qū)？在AD發(fā)病率逐年上升的情況下，這些難題亟待被攻克。
期待通過研究人員的不懈努力，適用于基層醫(yī)院、可用于AD早期臨床診斷的生物學標記物及其聯(lián)合方案盡早出現(xiàn)，從而為患者帶去希望。