研究表明，早期發(fā)現(xiàn)并及早干預(yù)可極大地延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。然而，受限于早期診斷方法的匱乏，早期干預(yù)目前很難實(shí)現(xiàn)。
復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師黃延焱告訴記者，阿爾茨海默病患者在臨床癥狀出現(xiàn)的前幾年甚至十多年前，其大腦就已發(fā)生病理改變。“但多數(shù)患者往往是在出現(xiàn)精神行為異常后，才引起家人及朋友的關(guān)注，去醫(yī)院就診診斷時(shí)通常已至疾病中晚期”。
美國(guó)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)官M(fèi)aria C. Carrillo曾表示：“人們現(xiàn)在急需簡(jiǎn)單、便宜、非侵入性、易獲得的阿爾茨海默病診斷工具。新的檢測(cè)技術(shù)也可以在許多方面促進(jìn)藥物開(kāi)發(fā)。例如，通過(guò)幫助確定臨床試驗(yàn)的合適人選，以及追蹤實(shí)驗(yàn)中療法的影響。在阿爾茨海默病對(duì)大腦造成嚴(yán)重?fù)p害之前，及早發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行干預(yù)治療的可能性，將使患者、患者家人和我們的醫(yī)療體系顯著受益。”
早期診斷需方便快捷
阿爾茨海默病患者大腦最突出的病理生理特征包括：腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白過(guò)度磷酸化形成神經(jīng)纖維纏結(jié)、腦葡萄糖代謝紊亂、腦神經(jīng)元及其突觸丟失導(dǎo)致腦萎縮等，這些特征是目前診斷阿爾茨海默病的基礎(chǔ)和依據(jù)。
有研究發(fā)現(xiàn)，疫苗療法等以β-淀粉樣蛋白為靶點(diǎn)的治療若在阿爾茨海默病患者臨床癥狀出現(xiàn)后才開(kāi)始進(jìn)行，則治療效果有限。“阿爾茨海默病不應(yīng)在老年斑已經(jīng)形成并累積發(fā)展至發(fā)病后才開(kāi)始治療，應(yīng)該在β-淀粉樣蛋白沉積的早期就干預(yù)治療。”黃延焱說(shuō)。
2011年，美國(guó)國(guó)立衰老研究所與阿爾茨海默病協(xié)會(huì)修改了阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，把大腦已發(fā)生病理變化但尚未出現(xiàn)臨床癥狀的階段定義為“臨床前阿爾茨海默病”。
黃延焱介紹說(shuō)，在條件允許的情況下，阿爾茨海默病的診斷通常需要腦脊液β-淀粉樣蛋白水平或tau蛋白水平測(cè)定、腦部正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）β-淀粉樣蛋白/tau成像結(jié)果及/或家族遺傳性、早發(fā)型阿爾茨海默病相關(guān)基因突變（PSEN1、PSEN2或APP突變）檢測(cè)結(jié)果。這些檢查有助于臨床醫(yī)生在阿爾茨海默病發(fā)病前或輕度認(rèn)知障礙階段進(jìn)行早期診斷并給予治療。
腦PET檢查可以在臨床癥候出現(xiàn)時(shí)針對(duì)性地探測(cè)到大腦內(nèi)的病理變化，從而實(shí)現(xiàn)阿爾茨海默病的早期準(zhǔn)確診斷。這也是目前世界及中國(guó)研發(fā)阿爾茨海默病診斷工具的方向。
雖然目前上述檢查方法在臨床診治上已得到應(yīng)用，但由于PET的設(shè)備和試劑價(jià)格都比較高，而且可能誘發(fā)輻射損傷；腦脊液檢查為創(chuàng)傷性，患者接受度比較低。因此，更加簡(jiǎn)單、便捷且侵襲性小的低成本診斷方法的開(kāi)發(fā)備受期待。
中科院神經(jīng)科學(xué)研究所研究員徐進(jìn)曾指出，要想打贏阿爾茨海默病的戰(zhàn)役，有必要發(fā)展方便、準(zhǔn)確的早期診斷方法，這將對(duì)阿爾茨海默病的干預(yù)和治療起到極大的幫助作用。
黃延焱也曾表示，由于受診斷技術(shù)和方法的限制，以及民眾對(duì)阿爾茨海默病認(rèn)識(shí)不足或?qū)膊〉膼u辱感，阿爾茨海默病的早期診治和干預(yù)常常成為一句空話。
如果真的實(shí)現(xiàn)只需要一次簡(jiǎn)單血液測(cè)試就可提前十幾年給出警告，那么這種新型早期診治技術(shù)很可能是革命性的。
新型血液檢測(cè)應(yīng)運(yùn)而生
2018年1月，日本國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心的研究人員在《自然》發(fā)表研究論文，報(bào)告了能預(yù)測(cè)大腦中β-淀粉樣蛋白沉積物的血漿生物標(biāo)志物，并展示了血漿生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)個(gè)體大腦中β-淀粉樣蛋白沉積水平方面的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。
該研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新型血液檢測(cè)方法，通過(guò)外周血樣本預(yù)測(cè)阿爾茨海默病。具體來(lái)說(shuō)，采用免疫沉淀法及質(zhì)譜分析法，測(cè)量血液中多個(gè)β-淀粉樣蛋白相關(guān)肽段的水平。
隨后，研究人員用兩個(gè)獨(dú)立的數(shù)據(jù)集測(cè)試其方法：一個(gè)是日本的包含121個(gè)樣本的發(fā)現(xiàn)類(lèi)數(shù)據(jù)集；另一個(gè)是澳大利亞的包含252個(gè)樣本的驗(yàn)證型數(shù)據(jù)集。兩個(gè)數(shù)據(jù)集的樣本均來(lái)自人類(lèi)，且都包括認(rèn)知正常的個(gè)體、有輕度認(rèn)知功能障礙的個(gè)體和阿爾茨海默病患者，均具有很好的代表性。
結(jié)果表明，通過(guò)對(duì)不同β-淀粉樣蛋白相關(guān)肽段的比例和綜合打分，能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)個(gè)體大腦中β-淀粉樣蛋白沉積的水平。以腦PIB-PET（匹茲堡化合物B PET成像法）檢測(cè)結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，該技術(shù)的準(zhǔn)確率超過(guò)90%。
研究人員指出，與目前的技術(shù)相比，這種從血檢中尋找生物標(biāo)志物的方法創(chuàng)傷性較小，有利于在臨床上得到廣泛應(yīng)用。如果能夠進(jìn)一步驗(yàn)證此技術(shù)及檢測(cè)方法的有效性，將有助于阿爾茨海默病的早期診斷，并進(jìn)行疾病干預(yù)。他們希望，這種血液測(cè)試方法在未來(lái)幾年內(nèi)可以廣泛應(yīng)用。
2019年6月，新加坡國(guó)立大學(xué)下屬醫(yī)療健康創(chuàng)新與科技研究院副教授邵惠琳帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在《自然—通訊》報(bào)告稱，他們研發(fā)出一套名為Apex的檢測(cè)系統(tǒng)，可通過(guò)檢測(cè)血液樣本快速確診阿爾茨海默病。
Apex檢測(cè)系統(tǒng)利用傳感器上的數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的納米孔捕捉血液中可能存在的β-淀粉樣蛋白，一旦捕捉到就會(huì)發(fā)出紅色信號(hào)。感應(yīng)器捕捉到的這種蛋白質(zhì)越多，紅色信號(hào)就越強(qiáng)，代表病情越為嚴(yán)重。
研究團(tuán)隊(duì)招募了84名志愿者進(jìn)行臨床試驗(yàn)，其中包括已確診的阿爾茨海默病患者、輕度認(rèn)知障礙患者、其他類(lèi)型神經(jīng)退行性疾病患者以及身體健康者等。PET掃描和Apex系統(tǒng)血液測(cè)試對(duì)比結(jié)果顯示，Apex能準(zhǔn)確識(shí)別阿爾茨海默病和認(rèn)知障礙患者，并能將他們與健康人及其他神經(jīng)退行性疾病患者區(qū)分開(kāi)來(lái)，準(zhǔn)確程度與PET掃描相當(dāng)。
研究人員表示，Apex測(cè)試費(fèi)用只需30美元，僅為PET掃描價(jià)格的1%，且操作簡(jiǎn)單，結(jié)果可在一小時(shí)內(nèi)出爐。這一新型檢測(cè)系統(tǒng)將為現(xiàn)有阿爾茨海默病診斷和管理體系提供強(qiáng)大和有效的輔助作用。
2019年11月，日本名古屋市立大學(xué)、大分大學(xué)、福祉村醫(yī)院和愛(ài)知醫(yī)科大學(xué)的研究小組報(bào)告稱，利用蛋白質(zhì)印跡檢測(cè)浮艦蛋白的生物化學(xué)法可早期診斷阿爾茨海默病或者輕度認(rèn)知功能障礙者。
名古屋市立大學(xué)道川誠(chéng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者血液及腦脊液中浮艦蛋白濃度明顯下降，這在PiB-PET檢查確診的阿爾茨海默病患者和輕度認(rèn)知功能障礙者得到確認(rèn)。
另外，研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)PiB-PET檢查確認(rèn)腦β-淀粉樣蛋白沉積的輕度認(rèn)知功能障礙患者（MCI）和臨床診斷MCI但PET檢查未見(jiàn)β-淀粉樣蛋白沉積的老年人的血清進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)PiB-PET陽(yáng)性的MCI者的浮艦蛋白值也顯著下降，而PiB-PET未見(jiàn)β-淀粉樣蛋白沉積的MCI者血浮艦蛋白值未有改變。研究人員表示，血清浮艦蛋白的含量與PET檢查的β-淀粉樣蛋白沉積程度呈負(fù)相關(guān)，與認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)。
謹(jǐn)慎對(duì)待 前景可期
目前國(guó)外有多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)利用血液檢查技術(shù)來(lái)預(yù)測(cè)阿爾茨海默病發(fā)生的危險(xiǎn)性，國(guó)內(nèi)相關(guān)機(jī)構(gòu)也正在進(jìn)行相關(guān)方向的研究工作。
近日，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院教授賈建平帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在《阿爾茨海默病和癡呆》期刊發(fā)表了最新研究。他們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙受試者中的外泌體突觸生長(zhǎng)相關(guān)蛋白43（GAP43）、神經(jīng)顆粒素、突觸體相關(guān)蛋白25（SNAP25）和突觸素1顯著低于對(duì)照組。此外，他們還發(fā)現(xiàn)外周血神經(jīng)源性的外泌體和腦脊液中表達(dá)的GAP43、神經(jīng)顆粒素、SNAP25和突觸素1的水平高度相關(guān)。進(jìn)一步分析表明，外泌體生物標(biāo)志物可能反映了大腦的病理變化，可用于輔助診斷阿爾茨海默病，準(zhǔn)確率高達(dá)87%~89%。
該研究是國(guó)際上首次表明外周血神經(jīng)源性的外泌體突觸蛋白可作為阿爾茨海默病無(wú)癥狀期的生物標(biāo)志物。對(duì)此，賈建平表示，外泌體突觸蛋白的聯(lián)合檢測(cè)可以在認(rèn)知損害發(fā)生前5~7年預(yù)測(cè)阿爾茨海默病，這對(duì)阿爾茨海默病的早期診斷與治療具有重要意義。
日前舉行的2020年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議，也對(duì)利用血液檢測(cè)助力阿爾茨海默病早診斷早治療給予很大關(guān)注。
會(huì)上，科學(xué)家們報(bào)告了有關(guān)tau蛋白異常的血液檢測(cè)的多項(xiàng)研究進(jìn)展。他們表示，tau蛋白也許能在癡呆癥狀出現(xiàn)前20年檢測(cè)到大腦的變化。
例如，瑞典和美國(guó)的國(guó)際研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)測(cè)量血液中特殊tau蛋白p-tau217的含量，確定了一種檢測(cè)阿爾茨海默病的高度準(zhǔn)確的血液生物標(biāo)志物，并在多個(gè)不同的人群中驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。報(bào)告指出，p-tau217似乎對(duì)阿爾茨海默病具有最高特異性，也最早顯示出可測(cè)量變化，血液中p-tau217可以將阿爾茨海默病與其他神經(jīng)退行性疾病區(qū)分開(kāi)來(lái)，準(zhǔn)確率達(dá)89%~98%。
同時(shí)，阿爾茨海默病創(chuàng)新藥物——“九期一®”的研究團(tuán)隊(duì)，基于阿爾茨海默病的腦腸軸機(jī)制研究，根據(jù)腸道菌群和血液代謝物的變化，也提出了一種新的AD生物標(biāo)志物研發(fā)策略。
不過(guò)，盡管利用血液檢測(cè)預(yù)測(cè)阿爾茨海默病具有諸多優(yōu)勢(shì)并被給予厚望，但在接受《科學(xué)新聞》采訪時(shí)，專家也提醒，通過(guò)外周血檢查和預(yù)測(cè)阿爾茨海默病的技術(shù)目前還沒(méi)有通過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的批準(zhǔn)，因此相關(guān)研究需嚴(yán)謹(jǐn)負(fù)責(zé)，謹(jǐn)慎對(duì)待。