阿爾茨海默病發(fā)病原因多樣，其中遺傳因素是阿爾茨海默病重要的風(fēng)險(xiǎn)因子之一。以65歲為界，阿爾茨海默病可分為早發(fā)型及晚發(fā)型兩種。其中約62%的早發(fā)型阿爾茨海默病有家族史，大部分以常染色體顯性方式遺傳。

   隨著分子遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，阿爾茨海默病的遺傳學(xué)研究也取得了一定進(jìn)展。目前為止，研究已證明有數(shù)十種基因與阿爾茨海默病發(fā)病相關(guān)，如APP（淀粉樣蛋白前體基因）、PS1（早老基因1）、PS2（早老基因2），以及APOE4（載脂蛋白E-4）等。其中，早發(fā)家族型阿爾茨海默病相關(guān)的基因主要與 APP、PS1、PS2 有關(guān)，最常見(jiàn)的為 PS1 突變。

   有專家指出，作為慢性疾病的一種，人群中大部分散發(fā)性阿爾茨海默病患者的發(fā)病原因尚不明確，目前明確的危險(xiǎn)因素多與人們中年期的生活習(xí)慣有關(guān)，基因所起的作用相當(dāng)有限。尤其對(duì)散發(fā)性阿爾茨海默病患者來(lái)說(shuō)，年齡比基因更“危險(xiǎn)”。

篩查確定危險(xiǎn)基因可預(yù)防治療

   流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，早發(fā)型阿爾茨海默病的遺傳力高達(dá)79%。此前，研究人員通過(guò)傳統(tǒng)連鎖分析發(fā)現(xiàn)，APP、PS1和PS2基因突變與早發(fā)家族型阿爾茨海默病有關(guān)。2010版歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟診斷指南和2014版歐洲成立的國(guó)際工作組診斷指南中均提到，家族聚集性阿爾茨海默病中發(fā)現(xiàn)的顯性遺傳突變基因主要位于PS1、PS2、APP基因上。

   作為確定性基因，任何攜帶PS1、PS2、APP致病突變基因的人群最終都會(huì)發(fā)生阿爾茨海默病，且相較于散發(fā)性阿爾茨海默病在65歲或之后出現(xiàn)癥狀，這3種基因突變所致的阿爾茨海默病在40歲早期或50歲中期開(kāi)始出現(xiàn)癥狀。值得注意的是，這類遺傳性的阿爾茨海默病大約只占總患病人數(shù)的1%。對(duì)絕大部分患者，尤其是晚發(fā)性散發(fā)病例而言，大量的遺傳易感風(fēng)險(xiǎn)基因有待發(fā)現(xiàn)。

   一位長(zhǎng)期從事阿爾茨海默病研究的專家告訴記者，對(duì)確定性基因來(lái)說(shuō)，通過(guò)基因檢測(cè)篩查阿爾茨海默病是靠譜的。“尤其是對(duì)早發(fā)家族型阿爾茨海默病患者，通過(guò)基因篩查可以在致病基因攜帶者發(fā)病前對(duì)其進(jìn)行干預(yù)，有希望延緩疾病的發(fā)生時(shí)間。”該專家說(shuō)。

   然而，也有臨床醫(yī)生表示，目前不建議對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行常規(guī)基因檢測(cè)。“在臨床上，除非有家族型聚集的傾向或家屬有要求，我們才做基因檢測(cè)”。

   對(duì)此，上述專家表示贊同：“不宜強(qiáng)調(diào)基因的作用，畢竟絕大多數(shù)阿爾茨海默病并不是遺傳性疾病。”由于目前尚無(wú)治愈阿爾茨海默病的治療方法，基因檢測(cè)的結(jié)果對(duì)醫(yī)療決策沒(méi)有實(shí)際影響，反而會(huì)給基因攜帶者帶來(lái)困惑和負(fù)擔(dān)，因此這類基因檢測(cè)通常會(huì)應(yīng)用在阿爾茨海默病的研究中。

特殊的APOE

   多項(xiàng)研究表明，APOE基因的多態(tài)性與散發(fā)性阿爾茨海默病密切關(guān)聯(lián)，是阿爾茨海默病的易感基因。APOE可通過(guò)參與β-淀粉樣蛋白生成、tau蛋白與微管蛋白連接、突觸可塑性及脂質(zhì)代謝等途徑，影響阿爾茨海默病的發(fā)生。

   APOE基因位于第19號(hào)染色體的長(zhǎng)臂，由3種常見(jiàn)的等位基因型編碼產(chǎn)生3種蛋白亞型：APOE2、APOE3和APOE4。其中，APOE4是高風(fēng)險(xiǎn)基因，最早發(fā)現(xiàn)于1993年，是發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因。確診的阿爾茨海默病患者中APOE4等位基因型頻率較正常人顯著增高。

   APOE3是最常見(jiàn)的基因型，有研究指出，相較于該基因純合子的人群來(lái)說(shuō)，含一個(gè)APOE4等位基因的人群患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加3.7倍，含兩個(gè)APOE4等位基因的人群會(huì)增加12倍的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。而APOE2基因被闡明可以降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

   哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科主任醫(yī)師馬蘭表示，APOE4等位基因作為易感基因與散發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián)，較多實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)多數(shù)遲發(fā)型阿爾茨海默病患者表達(dá)1個(gè)或多個(gè)APOE等位基因。

   進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，APOE4會(huì)使神經(jīng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)和細(xì)胞死亡。此外，APOE4的增多還會(huì)抑制APOE2和APOE3的功能。

   然而，與確定性基因不同，攜帶APOE4基因并不意味著一定會(huì)發(fā)展成阿爾茨海默病。約15%的健康人攜帶APOE4基因變異，從另一個(gè)角度而言，并非所有的APOE4攜帶者都會(huì)患病，一些攜帶者在85歲甚至90歲時(shí)都不會(huì)有認(rèn)知障礙癥狀。

   馬蘭指出，APOE4基因型是輕度認(rèn)知功能障礙向阿爾茨海默病轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素，但APOE4攜帶者不一定會(huì)成為阿爾茨海默病患者，且在其他一些癡呆（如額顳葉癡呆、路易體癡呆）中APOE4攜帶率也較高。有研究者發(fā)現(xiàn)，大約有40%~65%的阿爾茨海默病人攜帶了APOE4基因。因此，APOE基因的檢測(cè)不能作為阿爾茨海默病的診斷依據(jù)，僅能提高阿爾茨海默病診斷準(zhǔn)確率。

   根據(jù)美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)近日發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志—神經(jīng)病學(xué)》的最新發(fā)現(xiàn)，如果同時(shí)攜帶另一種klotho基因變異，相當(dāng)一部分APOE4攜帶者則不會(huì)患病。換言之，klotho基因變異可能起到了保護(hù)作用，是抵消APOE4影響的候選基因。這一發(fā)現(xiàn)為患者風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、藥物和療法研發(fā)都提供了新洞見(jiàn)。

   是什么因素起到了保護(hù)作用？研究團(tuán)隊(duì)在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，血液中klotho蛋白含量高預(yù)示著長(zhǎng)壽，在人類研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的證據(jù)。攜帶一個(gè)拷貝的klotho基因變異會(huì)增加 klotho蛋白的循環(huán)水平，可以防止衰老和認(rèn)知能力下降。

   美國(guó)梅奧診所神經(jīng)科學(xué)系主席Guojun Bu評(píng)論認(rèn)為：“這是令人振奮的發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家一直在尋找可以抵消APOE4基因不良影響的其他基因，klotho可能正是其中之一，表現(xiàn)為長(zhǎng)壽基因?qū)苟虊刍颉?rdquo;

   值得肯定的是，檢測(cè)APOE基因多態(tài)性可協(xié)助臨床早期評(píng)估阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)，尤其是預(yù)測(cè)家族性受檢者的發(fā)病幾率。若能早期發(fā)現(xiàn)并給予恰當(dāng)?shù)乃季S訓(xùn)練和行為干預(yù)，還可延緩阿爾茨海默病進(jìn)展及并發(fā)癥相關(guān)死亡的發(fā)生。

首個(gè)中國(guó)AD全基因組測(cè)序

   2018年2月，香港科技大學(xué)深圳研究院“分子神經(jīng)科學(xué)和藥物創(chuàng)新研究孔雀”團(tuán)隊(duì)在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》發(fā)表了國(guó)際上首個(gè)關(guān)于中國(guó)阿爾茨海默病人群的全基因組數(shù)據(jù)。

   此前，國(guó)際上關(guān)于阿爾茨海默病的研究主要集中于高加索人群，尚未有中國(guó)人群的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)。鑒于遺傳背景、環(huán)境和生活習(xí)慣等方面的差異，高加索人群的研究結(jié)果并不完全適用于中國(guó)人群。

   中科院院士、香港科技大學(xué)副校長(zhǎng)葉玉如聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院、英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院等團(tuán)隊(duì)，選取了2007~2016年間收集的不同程度阿爾茨海默病患者和對(duì)應(yīng)年齡的健康人群作為研究對(duì)象，進(jìn)行了全基因組測(cè)序研究，發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病的新風(fēng)險(xiǎn)基因，如GCH1和KCNJ15基因。

   研究團(tuán)隊(duì)在非亞洲人群的阿爾茨海默病患者中也驗(yàn)證了GCH1和KCNJ15基因的變異與病變的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)這兩個(gè)基因的變異與阿爾茨海默病患者血漿生物標(biāo)志物的表達(dá)有密切關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，這些阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)基因與人體免疫信號(hào)存在相互作用，揭示了免疫系統(tǒng)功能失調(diào)與阿爾茨海默病病變的關(guān)系。

   葉玉如表示，此次研究提出了基因變異導(dǎo)致病變的內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制，對(duì)阿爾茨海默病的早診早治和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究有重要意義。

   上述專家表示，目前，臨床各類疾病均有開(kāi)展全基因組關(guān)聯(lián)研究，希望通過(guò)基因檢測(cè)尋找易感基因、探究疾病的發(fā)病機(jī)制、相關(guān)致病因素及預(yù)后。同時(shí)，全基因組檢測(cè)也有助于相關(guān)藥物研發(fā)。

   專家指出：“考慮到藥物治療的有效性有個(gè)體化差異，了解藥物基因組學(xué)，可以針對(duì)某一臨床疾病基因表型不同的個(gè)體采取精準(zhǔn)的治療方案。”