不可否認(rèn)，毀滅性的神經(jīng)退行性疾病——阿爾茨海默病至今仍無法治愈。
如今，全世界有數(shù)千萬人患有阿爾茨海默病，而開發(fā)有效的疾病修飾療法的嘗試仍然停滯不前。截至目前，僅有幾種藥物可以部分緩解阿爾茨海默病的癥狀，尚無有效方法能阻止該病的進(jìn)展，更不用說治愈這種疾病了。
一直以來，人們都期待能通過研發(fā)疫苗的方式，來及早預(yù)防阿爾茨海默病，以免被它悄然偷走我們的歲月記憶。
其實(shí)，阿爾茨海默病疫苗的研發(fā)始于1997年。在過去的20多年里，世界醫(yī)學(xué)界的科學(xué)家們都在為緩解并治愈阿爾茨海默病而不懈努力。
那么，我們離急需的阿爾茨海默病疫苗究竟是一步之遙還是千里之外呢？
逐夢前行
將指針撥回1997年。
彼時(shí)，一位患有阿爾茨海默病的72歲英國婦女成為世界上第一批針對(duì)該病進(jìn)行疫苗實(shí)驗(yàn)的人。
從2000年7月開始，醫(yī)生們給她和其他大約70名患者注射了一定劑量的疫苗——AN-1792，旨在促使他們的免疫系統(tǒng)攻擊并清除那些許多人認(rèn)為能導(dǎo)致阿爾茨海默病癥狀的蛋白質(zhì)團(tuán)塊。
在這項(xiàng)小型安全性試驗(yàn)取得可喜的結(jié)果后，該疫苗背后的制藥公司——位于加州舊金山的Elan制藥公司在第二年啟動(dòng)了一個(gè)更大規(guī)模的試驗(yàn)。然而到了2001年夏天，災(zāi)難性的結(jié)果出現(xiàn)了：二期臨床試驗(yàn)中有16位病人出現(xiàn)嚴(yán)重的腦炎，其中包括這位72歲的英國婦女。2002年1月，Elan制藥公司停止了這項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)。
人們對(duì)疫苗的希望似乎也隨之破滅，科研人員再次回到最初的起點(diǎn)。
試驗(yàn)被終止了，但研究并未止步。鑒于AN-1792疫苗具有明顯的副作用，且只有20%的接種者會(huì)產(chǎn)生高滴度抗體，所以科研人員改變策略，重新設(shè)計(jì)了新的疫苗——Bapineuzumab。這種疫苗為單克隆抗體，不需要首先誘導(dǎo)人體產(chǎn)生免疫應(yīng)答便可直接與淀粉蛋白結(jié)合，從而降低了腦炎的風(fēng)險(xiǎn)�？墒�，經(jīng)過所有三期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比安慰劑，Bapineuzumab并未改善記憶力或其他認(rèn)知能力。
隨后，東京神經(jīng)科學(xué)研究所的Yoh Matsumoto和他的同事通過修改控制β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生的DNA，研制出了新型疫苗。研究人員隨后在兩種情況下測試了疫苗：一種是預(yù)防斑塊形成，另一種是在斑塊形成后進(jìn)行治療。不過，該疫苗在后期臨床試驗(yàn)中并未取得成功。
當(dāng)然，類似圍繞清除淀粉蛋白展開的疫苗研究遠(yuǎn)不止這些，但大多數(shù)努力絲毫不見起色。于是，一批科研人員開始轉(zhuǎn)向以tau蛋白理論為支撐的疫苗研發(fā)方向。
另辟蹊徑
tau蛋白，也稱為微管相關(guān)蛋白，其主要功能之一便是維持軸突微管的穩(wěn)定性。
一旦tau蛋白過度磷酸化，則會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元內(nèi)纏結(jié)的形成，從而導(dǎo)致微管脫落并影響神經(jīng)遞質(zhì)以及其他物質(zhì)在神經(jīng)元內(nèi)的運(yùn)輸，并逐漸致使突觸退化，軸突消失，最后只剩下神經(jīng)元?dú)埓娴募?xì)胞體。
而腦內(nèi)神經(jīng)元磷酸化tau蛋白高度聚集正是阿爾茨海默病的主要病理特點(diǎn)之一。因此，通過激活免疫系統(tǒng)幫助患者清除病原性的tau蛋白，有望減緩或壓制阿爾茨海默病的進(jìn)展。
事實(shí)上，tau蛋白的免疫療法有兩種：主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。主動(dòng)免疫是用抗原激活人體的免疫細(xì)胞產(chǎn)生對(duì)抗某一類型的病原性tau蛋白的抗體，而被動(dòng)免疫則是直接使用單克隆抗體。
目前，主動(dòng)免疫療法進(jìn)入臨床的有兩款疫苗：由生物技術(shù)公司Axon Neuroscience SE研發(fā)的AADvac-1活性疫苗，以及AC Immune/Janssen制藥公司研發(fā)的ACI-35。
如今，ACI-35正在進(jìn)行1b/2a期的臨床試驗(yàn)。而AADvac-1于2019年9月公布的二期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，注射疫苗的患者中有98.2%對(duì)tau蛋白產(chǎn)生了抗體。阿爾茨海默病的幾個(gè)生物標(biāo)記的變化顯示出趨勢，提示AADvac1可能減緩疾病的進(jìn)展�；谶@些結(jié)果，Axon目前正在尋找一個(gè)經(jīng)驗(yàn)豐富的全球合作伙伴，以幫助計(jì)劃和實(shí)施下一階段的臨床試驗(yàn)，以便迅速將這種療法的益處帶給更廣泛和不斷增長的患者群體。
在被動(dòng)免疫療法中，由AbbVie和C2N診斷學(xué)公司研發(fā)的單抗ABBV-8E12現(xiàn)階段正在進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)2021年7月結(jié)束。百時(shí)美施貴寶公司（BMS）從生物技術(shù)公司IPierian收購的BMS-986168也正處于II期臨床試驗(yàn)。
2019年6月，一條有關(guān)“阿爾茨海默病疫苗研制成功”的新聞在國內(nèi)引發(fā)廣泛關(guān)注。
彼時(shí)，這項(xiàng)發(fā)表在Nature子刊npj Vaccines雜志上的新研究取得了令人鼓舞的結(jié)果，讓人們在不斷失望中再次看到了光明和希望。
“我希望把它當(dāng)成一項(xiàng)挑戰(zhàn)，來看看我們是否能研制出治療方法。”新墨西哥大學(xué)健康與科學(xué)部副教授Kiran Bhaskar在過去的十年里一直熱衷于研究阿爾茨海默病，他對(duì)治療方法的研究始于2013年產(chǎn)生的一個(gè)想法。
“從這個(gè)想法的產(chǎn)生到獲得有效的疫苗需要大約五年左右的時(shí)間。”Bhaskar表示。他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將目光瞄準(zhǔn)了tau蛋白的聚集和沉積，他們使用病毒樣顆粒（VLPs）設(shè)計(jì)出一種新疫苗并在實(shí)驗(yàn)鼠身上進(jìn)行測試。
“我們找到一些患有阿爾茨海默病的老鼠，給它們注射了疫苗。”參與該項(xiàng)研究的新墨西哥大學(xué)博士生Nicole Maphis表示，該疫苗針對(duì)一種特定的蛋白質(zhì)，該種蛋白質(zhì)在阿爾茨海默病患者的大腦中很常見。
“我們所做的是追蹤到tau蛋白的一個(gè)特定區(qū)域，這個(gè)區(qū)域里病理性的tau是紅色結(jié)構(gòu)，這在阿爾茨海默病中很常見，我們想制造可以對(duì)抗它的疫苗。”Maphis直言。
該研究的測試結(jié)果顯示，這些抗體似乎已經(jīng)清除了病理性tau蛋白，這些病理性的tau蛋白是在阿爾茨海默病患者中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)纖維纏結(jié)的組成部分。而且磁共振成像掃描顯示，接種疫苗的動(dòng)物腦萎縮較少，表明疫苗可以減少神經(jīng)元壞死。
同時(shí)，實(shí)驗(yàn)鼠在一系列迷宮測試中的表現(xiàn)表明，注射了疫苗的老鼠表現(xiàn)明顯比未注射的更好。盡管如此，該項(xiàng)試驗(yàn)還尚未完全成功。將疫苗用于人身上不僅仍需要數(shù)年的時(shí)間，還需要花費(fèi)數(shù)十億美元。
仍在路上
阿爾茨海默病疫苗研發(fā)20余年來，科研人員屢戰(zhàn)屢敗，許多藥物在晚期臨床試驗(yàn)中遭遇失敗。僅2002年至2012年間進(jìn)行的研究，該類藥物的試驗(yàn)失敗率就高達(dá)99.6%。
為什么阿爾茨海默病疫苗研制如此艱難呢？
“阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)理太過于復(fù)雜了。”華盛頓大學(xué)阿爾茨海默病研究中心主任John C. Morris曾一語中的地指出。
你知道嗎，在不到5%的情況下，阿爾茨海默病是由一個(gè)人的基因標(biāo)記的特殊變化引起的，這種變化表明這個(gè)人最終會(huì)得這種病。其他時(shí)候，阿爾茨海默病則是由環(huán)境、生活方式和遺傳因素等共同引起的。換句話說，我們真的不知道是什么導(dǎo)致了這種可怕的疾病。
雖然阿爾茨海默病出現(xiàn)并被人知曉已百年有余，然而它仍是令科研人員捉摸不透的“最熟悉的陌生人”。
“當(dāng)我們的團(tuán)隊(duì)十多年前開始研究阿爾茨海默病時(shí)，我們的目標(biāo)是為阿爾茨海默病患者提供更好的治療方法。”拉瓦爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授Serge Rivest直言。“可如今，我們?nèi)栽诼飞稀?rdquo;
Bhaskar及其團(tuán)隊(duì)對(duì)此也持同樣的觀點(diǎn)。“我們必須確保我們有疫苗的臨床版本，才可以在人身上進(jìn)行測試。”Bhaskar強(qiáng)調(diào)，這種疫苗距離問世可能還需要數(shù)十年的時(shí)間。
路漫漫其修遠(yuǎn)，阿爾茨海默病疫苗的研發(fā)之路還處于艱難求索之中，但我們?nèi)詰汛粝耄錆M希望。
或許正如哈佛大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)家Cynthia Lemere所說的那樣，“我們的終極夢想就是研制出一種疫苗，在人們20多歲或30多歲的時(shí)候給他們接種，從疾病還未開始就防止其發(fā)生。”