100多年前，當(dāng)阿爾茨海默仔細(xì)觀察奧古斯特的腦組織切片時(shí)，他看見了許多特殊的斑塊。這是在阿爾茨海默之前和之后的研究者都看到過的現(xiàn)象。也正因如此，淀粉樣蛋白斑塊被認(rèn)為是阿爾茨海默病的典型病理之一。
1984年，科學(xué)家在分析這些斑塊時(shí)，分離出了β淀粉樣蛋白。隨著研究的深入，學(xué)界將β淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病聯(lián)系起來，并普遍認(rèn)為β淀粉樣蛋白是導(dǎo)致阿爾茨海默病的“元兇”。
不過，進(jìn)入21世紀(jì)后，一些研究卻讓這一延續(xù)了數(shù)十年的共識(shí)出現(xiàn)了裂痕。
早期探索：神秘的蛋白
1930年，科學(xué)家迪夫里（Divry）用剛果紅對(duì)阿爾茨海默病患者腦中的受損區(qū)域染色，成功使沉積在細(xì)胞外的腦部斑塊著色，進(jìn)而發(fā)現(xiàn)這些斑塊的主要成分是一種嗜剛果紅的淀粉樣蛋白。這種淀粉樣蛋白便是阿爾茨海默癥患者腦部斑塊的重要組成部分。
那么，這些淀粉樣蛋白又是什么呢？它和阿爾茨海默病之間是否存在關(guān)聯(lián)？對(duì)于這種神秘蛋白的好奇心推動(dòng)著研究的深入，直到1984年，研究終于取得了突破性進(jìn)展。
這一年，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校淀粉樣蛋白研究人員喬治•格列納（George Glenner）等人，完成了對(duì)這種蛋白的分離和測(cè)序工作。
他們報(bào)告稱，發(fā)現(xiàn)了“一種新型的腦血管淀粉蛋白”，此蛋白由39~43個(gè)氨基酸殘基組成。因這種蛋白具有一個(gè)β片層的二級(jí)結(jié)構(gòu)，因此他們將之命名為“β淀粉樣蛋白”。同時(shí)，他們還提出了一個(gè)假說：存在一個(gè)位于21號(hào)染色體上的阿爾茨海默病基因。
1984年9月，蘇格蘭。來自世界各地的研究人員齊聚一堂，共同探討一種折磨綿羊和山羊的疾病——瘙癢癥。他們中的一些人在給羊做尸檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，那些得了瘙癢癥的羊，大腦中存在斑狀物。
斑狀物？這不由使人們聯(lián)想到阿爾茨海默病患者大腦里充斥的淀粉樣蛋白斑塊。
會(huì)議的第一晚，研究人員在聚餐時(shí)，澳大利亞西澳大學(xué)神經(jīng)病理學(xué)家科林•馬斯特斯（Colin Masters）告訴德國科隆大學(xué)蛋白質(zhì)測(cè)序?qū)＜铱道?bull;貝伊魯瑟（Konrad Beyreuther），他們?cè)陴W癥中發(fā)現(xiàn)的斑狀物與阿爾茨海默病中的淀粉樣蛋白非常相似。
阿爾茨海默病患者大腦中的蛋白與格列納不久前發(fā)現(xiàn)的腦血管淀粉蛋白一樣嗎？它是否更類似于瘙癢癥蛋白？這些問題很快引起了貝伊魯瑟的興趣。聚會(huì)時(shí)，馬斯特斯和貝伊魯瑟立刻決定合作開展研究，以查明這些問題的真相。
當(dāng)時(shí)，馬斯特斯竭盡全力純化出了一些阿爾茨海默病淀粉樣蛋白，并將樣品送給遠(yuǎn)在德國的貝伊魯瑟及其同事，而后者則從這些蛋白樣品中篩選出了一種最小且穩(wěn)定的蛋白，并將之命名為“A4蛋白”。
然而，通過對(duì)A4蛋白進(jìn)行測(cè)序分析，他們發(fā)現(xiàn)這種蛋白并不是瘙癢癥蛋白，甚至跟瘙癢癥蛋白毫無相似之處，它本質(zhì)上其實(shí)就是格列納分離出的β淀粉樣蛋白。
盡管這一結(jié)果有些遺憾，但這場研究并非一無所獲。貝伊魯瑟團(tuán)隊(duì)研究確定，A4蛋白屬于較大的神經(jīng)元蛋白——淀粉樣前體蛋白（APP）的一個(gè)片段。隨后，他們?cè)?1號(hào)染色體上找到了編碼APP的基因。這條線索為格列納等人提出的“阿爾茨海默病基因”假說提供了證據(jù)。
謎題漸解：β淀粉樣蛋白假說
盡管到20世紀(jì)80年代末，馬斯特斯和貝伊魯瑟已經(jīng)大規(guī)模地完成了對(duì)A4蛋白的研究，但由于美國科學(xué)家在阿爾茨海默病方面的研究始終處于領(lǐng)先地位，A4 蛋白最終還是被命名為“β淀粉樣蛋白”。
很快，時(shí)間走進(jìn)了20世紀(jì)90年代，關(guān)于β淀粉樣蛋白與阿爾茨海默病之間關(guān)聯(lián)的研究越發(fā)深入。
20世紀(jì)90年代初期和中期，科學(xué)家們通過體外研究發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白在聚集時(shí)會(huì)對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性。
他們對(duì)阿爾茨海默病家庭進(jìn)行遺傳學(xué)研究，分析了這些家族中檢測(cè)到的APP基因變異體，其中的一種變異體APP基因能引起β淀粉樣蛋白發(fā)生7倍的過量表達(dá)。而在小鼠實(shí)驗(yàn)中，過量表達(dá)β淀粉樣蛋白形成的斑塊與在阿爾茨海默病中發(fā)現(xiàn)的蛋白斑塊相似，而且這些小鼠在測(cè)試中也的確表現(xiàn)出了認(rèn)知障礙。
研究人員發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白代謝相關(guān)基因突變會(huì)引起β淀粉樣蛋白過度產(chǎn)生；β淀粉樣蛋白基因位于21號(hào)染色體，并會(huì)最終導(dǎo)致阿爾茨海默病的病理改變和認(rèn)知損害；不僅如此，β淀粉樣蛋白基因上一個(gè)位點(diǎn)的突變，可明顯減少β淀粉樣蛋白產(chǎn)量，并與阿爾茨海默病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降相關(guān)。
“β淀粉樣蛋白假說”隨之形成。這一假說認(rèn)為，聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白就是導(dǎo)致阿爾茨海默病的“元兇”。
換言之，大腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的沉積是阿爾茨海默病患者出現(xiàn)神經(jīng)纖維纏結(jié)、突觸缺失、神經(jīng)細(xì)胞死亡等癥狀的原因，而其在大腦內(nèi)的沉積又是由于β淀粉樣蛋白在大腦內(nèi)的清除速率小于其產(chǎn)生速率造成的。當(dāng)大腦中的β淀粉樣蛋白濃度變得非常高時(shí)，蛋白就會(huì)聚合成小纖維和斑塊并開始?xì)⑺郎窠?jīng)元，導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙。
這一假說在引起阿爾茨海默病科研人員關(guān)注的同時(shí)，也引起了醫(yī)藥領(lǐng)域的關(guān)注。一些制藥商開始把賭注壓在β淀粉樣蛋白假說上，并根據(jù)假說提出了很多種藥物研發(fā)方案。然而遺憾的是，辛苦研究出的藥物，在用于臨床治療阿爾茨海默病時(shí)效果并不明顯。
重歸迷霧：元兇、衛(wèi)士還是無辜者？
失敗的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，讓人們反思并重新回到起點(diǎn)�？茖W(xué)家們?cè)俅螌⒁暰�拉回到β淀粉樣蛋白上。很快，他們看到了一些具有顛覆性意義的現(xiàn)象。
2010年，美國哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院的魯?shù)婪?bull;坦茲（Rudolph E. Tanzi）和羅伯特•莫伊爾（Robert D. Moir）驚奇地發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白可以抑制8種臨床常見病原菌的生長，而且它的抑菌效果與人體抗菌肽LL-37相當(dāng)，甚至在一些病原菌上的效果還遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于LL-37。
他們還發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣蛋白的殺菌效果竟然與青霉素相當(dāng)！這種蛋白大約從4億年前就開始存在于人類體內(nèi)，60%的脊椎動(dòng)物身上都有它的痕跡，包括魚類、爬行類和鳥類。
難道阿爾茨海默病的“元兇”之所以大量聚集，其實(shí)為了保護(hù)我們？莫非β淀粉樣蛋白其實(shí)是一種抗菌肽？內(nèi)心的困惑讓坦茲和莫伊爾開始了長達(dá)5年的探索。
2016年，他們最終將多年的研究結(jié)果發(fā)表在了《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上——β淀粉樣蛋白確實(shí)是一種抗菌肽，它可以有效防止線蟲、小鼠和人類神經(jīng)元組織感染真菌和細(xì)菌。不僅如此，當(dāng)仔細(xì)觀察從小鼠大腦中取出的斑塊時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些斑塊中央都有一個(gè)微生物。
他們認(rèn)為，當(dāng)微生物入侵大腦之后，β淀粉樣蛋白會(huì)被激活。面對(duì)入侵者，β淀粉樣蛋白立即組織反擊，努力阻止它們靠近腦細(xì)胞。這些衛(wèi)士們先將入侵者粘成一個(gè)球，再形成纖維組成一個(gè)網(wǎng)，最后由纖維網(wǎng)形成的斑塊成為入侵者的“墳地”。
“我們現(xiàn)在知道了，大腦不是無菌的，那里有細(xì)菌、病毒和真菌，還有更大的寄生蟲，例如科學(xué)家甚至在大腦中發(fā)現(xiàn)了線蟲。因?yàn)殡S著年齡的增長，我們的血腦屏障開始崩壞，微生物開始入侵。”坦茲說。
聚集在大腦內(nèi)部的β淀粉樣蛋白到底是導(dǎo)致阿爾茨海默癥的“元兇”，還是大腦中的抗菌“衛(wèi)士”，亦或二者皆是？這讓阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制再度成謎。
為β淀粉樣蛋白“正名”的研究還不止于此。2020年年初，一項(xiàng)來自美國圣地亞哥醫(yī)療中心的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)微的思維和記憶差異的出現(xiàn)，可能早于大腦中可檢測(cè)的淀粉樣斑塊，兩者也可能同時(shí)發(fā)生�？蒲腥藛T將這一發(fā)現(xiàn)刊發(fā)于《神經(jīng)病學(xué)》雜志。
這項(xiàng)研究的參與者共747人，平均年齡72歲。研究人員調(diào)查和追蹤了參與者的年齡、受教育程度、性別、患阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)和淀粉樣蛋白的水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有輕微思維和記憶困難的參與者的淀粉樣蛋白平均水平為1.16。他們?cè)?年內(nèi)，比思維和記憶能力正常的參與者的淀粉樣蛋白的水平增加了0.03，而且這些參與者的內(nèi)嗅皮層也會(huì)更快地變薄，而內(nèi)嗅皮層是在阿爾茨海默病早期就受到影響的大腦區(qū)域。而且隨著時(shí)間的推移，有輕微思維和記憶困難的參與者腦中的淀粉樣蛋白積累更快，這表明在患者體內(nèi)存在其他因素影響阿爾茨海默病的進(jìn)程。
盡管β淀粉樣蛋白在一定程度上得以“正名”，但不得不承認(rèn)的是，人們對(duì)β淀粉樣蛋白及其與阿爾茨海默病之間關(guān)聯(lián)的研究遠(yuǎn)未抵達(dá)終點(diǎn)。阿爾茨海默病的“元兇”究竟是誰，依舊沒有定論。