在阿爾茨海默病的“元兇”遁入迷霧之時，一些科研人員選擇另辟蹊徑。
他們發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的腸道菌群與健康人之間存在著明顯且具有規(guī)律性的差異。于是，另一個猜想——腸道菌群學(xué)說誕生了。
“小人國”里的健康密碼
1675年的一天，天空忽然下起了滂沱大雨。狹小的實驗室又黑又悶，荷蘭顯微鏡學(xué)家安東尼•列文虎克（Antony Leeuwenhoek）站在窗口，眺望從天飛落的雨水。
忽然，他萌生了一個念頭：雨水里有什么東西？于是，他跑到屋檐邊，用吸管在水塘里取了一管雨水，滴了一滴放在顯微鏡下。
“雨水怎么會活？”列文虎克不禁大叫起來。雨水里，無數(shù)奇形怪狀的小東西在蠕動。之后，列文虎克把這些發(fā)現(xiàn)寫成了實驗報告，寄給英國皇家學(xué)會。
列文虎克的這一發(fā)現(xiàn)，打開了微觀世界的一扇窗口，讓人們看到了一個神奇的“小人國”。
一個多世紀(jì)后，1857年，法國里爾。這里的釀酒廠不少，很多酒廠用甜菜糖釀酒，但甜菜糖經(jīng)常因發(fā)酵失敗而變酸，使釀酒業(yè)受到很大損失。當(dāng)時，正在理科大學(xué)任教授的微生物學(xué)家巴斯德受委任前去調(diào)研。他發(fā)現(xiàn)，當(dāng)酒正常發(fā)酵時，在發(fā)酵槽中檢出很多酵母；而當(dāng)產(chǎn)生酸敗時，在發(fā)酵槽中檢出的微生物不是酵母，而是完全不同的東西。就這樣，巴斯德發(fā)現(xiàn)了“小人國”里的一個成員——乳酸菌。
又過了近半個世紀(jì)，1899年，在法國巴斯德實驗室工作的亨利•蒂薩（Henry Tisser）從健康母乳喂養(yǎng)的嬰兒的糞便中分離出了一種厭氧的革蘭氏陽性桿菌，這種細(xì)菌的末端常常分叉，因此起名為“雙歧桿菌”。
時間再往后走半個世紀(jì)，1957年，《柳葉刀》刊發(fā)了美國圣路易斯華盛頓大學(xué)的杰弗里•戈登（Jeffrey Gordon）等人的一項研究成果。該研究認(rèn)為，乳桿菌沒有致病性，其能夠在腸道內(nèi)生長，當(dāng)活菌數(shù)量達到1000萬至10億時，明顯具有有益菌群的作用。此后不久，日本科學(xué)家光岡知足也開始了對腸道菌群的研究。
兩個多世紀(jì)里，人們對“小人國”的了解越來越多。隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，人類的腸道中寄生著超過100萬億個細(xì)菌，是已知細(xì)菌密度最高的微生物生態(tài)系統(tǒng)。這些菌群既有乳酸菌群等能幫助人類維持健康的“有益細(xì)菌”，也有大腸桿菌等危害健康的“有害菌群”，這些菌群相互平衡，維持著人類機體的運轉(zhuǎn)。
科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)，人體腸道的“小人國”里，隱藏著關(guān)乎人類健康的密碼。最初，胎兒在子宮里處于無菌狀態(tài)；出生后，腸道菌群伴隨著第一口呼吸、第一口乳汁、第一嘴輔食進入腸道“安營扎寨”，并不斷壯大隊伍，形成穩(wěn)定的菌群構(gòu)成。這些菌群能夠合成各種人體生長發(fā)育所必需的維生素、氨基酸，參與糖類和蛋白質(zhì)的代謝，促進礦物元素的吸收，促進免疫系統(tǒng)的發(fā)育，抑制病原微生物的增殖……
腸道菌群與阿爾茨海默病
“小人國”里的健康密碼，引起了瑞典隆德大學(xué)食品促進健康科學(xué)中心科研人員的關(guān)注。
2017年，通過研究健康的和患阿爾茨海默病的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)，患病小鼠的腸道菌群與健康小鼠明顯不同。
他們培育出無菌的阿爾茨海默病模型小鼠，之后發(fā)現(xiàn)，完全無菌的阿爾茨海默病模型小鼠大腦中的β淀粉樣蛋白斑塊數(shù)量明顯減少。“這說明腸道菌群可能參與了斑塊的形成。”研究人員說。
為了闡明腸道菌群與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系，研究人員又將患病小鼠的腸道細(xì)菌轉(zhuǎn)移到無菌健康小鼠身上。隨后，他們發(fā)現(xiàn)，小鼠大腦中發(fā)育出更多的β淀粉樣斑塊。這就證明了腸道細(xì)菌和阿爾茨海默病之間存在因果關(guān)系，腸道細(xì)菌很有可能與阿爾茨海默病的發(fā)展直接相關(guān)。
“這些結(jié)果意味著，我們現(xiàn)在可以開始研究預(yù)防疾病和延緩發(fā)病的方法，這是一個重大突破。”研究人員說。
除了小鼠的研究之外，2017年的一項基于人體的研究，也證明了腸道菌群與阿爾茨海默病的關(guān)系。
研究人員收集了25名阿爾茨海默病患者和25名年齡、性別匹配的健康人的糞便樣品，經(jīng)過對比發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病患者的腸道菌群多樣性明顯降低，并且在組成上也與健康人不同。不同之處主要是厚壁菌門減少、擬桿菌門增加、雙歧桿菌屬減少。更令人驚訝的是，這些差異最明顯的細(xì)菌在腸道中的含量，跟患者腦脊液中的β淀粉樣蛋白濃度呈正相比關(guān)系。
不僅如此，伊朗卡尚醫(yī)科大學(xué)和伊斯蘭自由大學(xué)的研究人員，通過隨機雙盲臨床試驗還發(fā)現(xiàn)，每天喝1杯酸奶補充益生菌，能改善老年癡呆癥患者的認(rèn)知功能。
他們選取了60名年齡在60歲至95歲之間的老年癡呆癥患者，在12周內(nèi)，讓一半?yún)⑴c者每天飲用200毫升添加了嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、雙歧桿菌四種益生菌的酸奶；而另一半患者飲用牛奶。
試驗結(jié)果顯示，飲用酸奶的參與者認(rèn)知水平從8.7分上升到了10.6分，而對照組從8.5分下降到了8.0分。研究人員表示，該項研究首次證實了益生菌能夠改善老年癡呆癥患者的認(rèn)知水平。
來自中國的探索
在中國，古人雖然沒提出“腸道菌群”的概念，卻早已有了相關(guān)實踐。例如，中醫(yī)里一種叫“金汁”的藥材，就是將男童的糞便收集起來，埋于地下數(shù)十年后用于治療重癥急癥。
進入21世紀(jì)后，中國科學(xué)家對腸道菌群的研究逐漸與國際接軌。
2008年，《美國科學(xué)院院刊》發(fā)表了一篇由中外5家科研和醫(yī)療機構(gòu)的科學(xué)家們共同完成的科研成果。
這是一支由上海交通大學(xué)系統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)研究院、浙江大學(xué)第一附屬醫(yī)院、英國帝國理工大學(xué)、國家人類基因組南方研究中心、中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所組成的多學(xué)科交叉研究團隊，經(jīng)過3年聯(lián)合攻關(guān)，他們發(fā)現(xiàn)了腸道菌群與人體健康之間的關(guān)系。
利用基因組技術(shù)，研究人員分析了一個四世同堂中國家庭里7位成員的腸道微生物組成和人體代謝特征。他們發(fā)現(xiàn)，這7位中國家庭成員雖然擁有彼此相關(guān)的遺傳背景和十分相似的生活環(huán)境，但每個人仍然具有其特有的腸道菌群結(jié)構(gòu)特征。同時，他們發(fā)現(xiàn)，中國人的腸道菌群結(jié)構(gòu)與美國人有明顯差異。
緊接著，他們又利用代謝組技術(shù)，分析了人體尿液中代謝物的組成，初步發(fā)現(xiàn)腸道內(nèi)某些特定細(xì)菌與人體尿液中的某些代謝物呈顯著的相關(guān)關(guān)系，表明這些腸道細(xì)菌對人體健康特別重要。例如，人體腸道內(nèi)共有的一種屬于厚壁菌門梭菌科的“友好”細(xì)菌，與人體8種代謝物質(zhì)有相關(guān)性，表明這種細(xì)菌在參與宿主多種代謝過程中有著重要作用。
腸道菌群與阿爾茨海默病之間可能存在的聯(lián)系，也引起了中國醫(yī)藥領(lǐng)域的關(guān)注。“關(guān)于阿爾茨海默病和腸道菌群的報道有，但不多。腸道和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究算是一個新興領(lǐng)域，還沒占據(jù)主流，但正在受到越來越多的關(guān)注。”綠谷制藥生物部高級總監(jiān)張靖說。
2019年，中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉帶領(lǐng)聯(lián)合研究團隊，經(jīng)過20多年的研究后發(fā)現(xiàn)，阿爾茨海默病不僅是由大腦蛋白折疊錯誤介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病，而且還是大腦局部炎癥反應(yīng)異常，且伴隨腸道菌群失衡介導(dǎo)的外周免疫細(xì)胞腦部侵潤、全身炎癥免疫紊亂的復(fù)雜疾病。
同時，研究團隊還發(fā)現(xiàn)，從天然海洋植物中提取到的“九期一®”能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，發(fā)揮其治療阿爾茨海默病的作用。
為了做這項研究，耿美玉團隊前后做了23批試驗，試驗所用的老鼠就有2700多只，以便讓研究結(jié)果互相佐證、補充和完善。最終，這項研究成果發(fā)表在《細(xì)胞研究》上。
2019年11月，甘露特鈉成功獲批上市，用于治療輕度至中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能，打破了全球阿爾茨海默病領(lǐng)域17年來沒有新藥上市的空白。