引人注目的癌癥免疫療法的頭條新聞在2017年幾乎每季度都會出現(xiàn)。2018年春天，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了一種抗體，這是第一種基于腫瘤基因生物標(biāo)志物而不是人體內(nèi)某個位置的癌癥治療方法。夏秋兩季批準(zhǔn)了治療各種類型白血病和淋巴瘤的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法。這些備受關(guān)注的癌癥免疫療法的問世，向正在進(jìn)入這一領(lǐng)域的那些人們顯示出在學(xué)術(shù)、臨床和工業(yè)研究方面的巨大就業(yè)機(jī)會。
紐約市Memorial Sloan Kettering癌癥中心免疫原性和精準(zhǔn)腫瘤學(xué)平臺主任醫(yī)師科學(xué)家Timothy Chan說：“我們正處在科學(xué)的十字路口。”“僅僅在幾年前，癌癥基因組學(xué)和免疫學(xué)還是各自獨(dú)立的領(lǐng)域，”他說。“隨著免疫療法有效性的證實(shí)以及癌癥基因組和突變對其作用影響的認(rèn)識，情況發(fā)生了改變。”結(jié)果是精準(zhǔn)免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域的復(fù)興與整合。“這是癌癥研究中發(fā)展節(jié)奏最快、最活躍的領(lǐng)域之一，”Chan表示，“因?yàn)樗幵诟鱾�領(lǐng)域的交叉點(diǎn)上，正是突破發(fā)生的地方。”
北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院北京高級基因組學(xué)創(chuàng)新中心首席研究員張澤民教授表示，免疫腫瘤學(xué)是由數(shù)據(jù)驅(qū)動的，對信息學(xué)家的需求量很大。張教授提出，由于他們經(jīng)常有來自不同領(lǐng)域的許多合作者，“生物信息學(xué)家在互通領(lǐng)域以獲得真正新穎的發(fā)現(xiàn)方面處于最佳位置。”
當(dāng)前景況與新方向
最近對免疫治療的批準(zhǔn)有兩個方面：免疫檢查點(diǎn)阻斷療法使用抗體來對抗腫瘤細(xì)胞的防御策略；CAR T細(xì)胞通過生物工程T細(xì)胞受體靶向并殺死癌細(xì)胞。目前免疫腫瘤學(xué)的許多研究都集中在改進(jìn)這些治療方法上，例如，通過發(fā)現(xiàn)新的免疫治療靶點(diǎn)以及識別預(yù)測患者反應(yīng)的生物標(biāo)記物。
Chan表示：“在提高治療效果方面，我們還有很多要學(xué)習(xí)的東西，免疫療法不是魔法，它只是另一個規(guī)則尚不明確的癌癥治療體系。”此外，由于包括多種免疫療法、傳統(tǒng)化療和放射療法在內(nèi)的聯(lián)合治療在臨床上很有前景，研究人員正在努力開發(fā)基于全新策略的新的免疫療法。
Chan的實(shí)驗(yàn)室利用基因組分析鑒定新抗原新肽，這種新肽只在癌細(xì)胞累積造成的突變引起的腫瘤中發(fā)現(xiàn)。按照Chan的說法，新抗原有兩個優(yōu)點(diǎn)：第一，它們看起來對免疫系統(tǒng)很陌生；第二，它們不出現(xiàn)在正常細(xì)胞中。新抗原的外來性意味著基于新抗原的治療可以誘導(dǎo)強(qiáng)烈的特異性抗腫瘤反應(yīng)。這些反應(yīng)可能只針對腫瘤而不是正常組織，因此毒性很低。Chan領(lǐng)導(dǎo)的小組的另一個重點(diǎn)是基于對病人腫瘤進(jìn)行測序所確定的新抗原的個性化疫苗。“靶向疫苗有很大的前景，”Chan說，“并且可以與免疫檢測點(diǎn)抑制劑結(jié)合使用。”
免疫療法更加精確的應(yīng)用和新方法的發(fā)展需要了解個體患者和腫瘤的詳細(xì)免疫狀況。張教授團(tuán)隊(duì)正在超越腫瘤樣本的批量測序，如今正在對單個細(xì)胞進(jìn)行基因組學(xué)研究。腫瘤組織是多種細(xì)胞類型和狀態(tài)的混合體，因此張教授和其他人正在描述單個腫瘤中數(shù)千個細(xì)胞的單個基因組、表達(dá)模式和突變狀態(tài)。通過與配對正常組織的細(xì)胞作比較，研究人員得到了腫瘤環(huán)境的詳細(xì)分子圖，包括對免疫治療反應(yīng)至關(guān)重要的T細(xì)胞的類型以及活性水平。“單細(xì)胞分析幫助我們找到新的基因組模式和生物標(biāo)志物，告訴我們腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的功能狀態(tài)，”張教授說，“這種類型的分析是生物醫(yī)學(xué)中最令人興奮的發(fā)展之一，它將推動癌癥免疫治療未來的研究。”
張教授的工作與Liselotte Brix從癌癥基因組學(xué)家那里聽到的關(guān)于該領(lǐng)域前沿研究的信息不謀而合。Brix是Immudex的首席科學(xué)官與共同創(chuàng)始人，Immudex是一家總部位于丹麥的小公司，為特定疾病的T細(xì)胞研究和診斷提供試劑和工具。她說：“研究人員正在使用新技術(shù)來直接觀察腫瘤，以確保免疫療法能引起腫瘤治療的有效反應(yīng)。”她說，在臨床證據(jù)的支持下，對生物標(biāo)記物的需求很大，以確定哪些患者可能對治療有反應(yīng)，并同時監(jiān)測治療進(jìn)展。為了使他們的工作更有效率，科學(xué)家們有興趣開發(fā)多種檢測方法和臨床試驗(yàn)，以便就諸如T細(xì)胞類型、特異性和激活水平等多種因素同時提供信息。“這個想法，”她說，“正在把生物標(biāo)志物從僅僅是研究工具變成一種使免疫療法更具個性化的方法。”
總的來說，癌癥基因組學(xué)正變得更具可編譯性，并且正朝著“給病人帶來效果”的方向發(fā)展，Jean Claude Zenklusen說，他負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)美國國家癌癥研究所（NCI）和美國國家人類基因組研究所發(fā)起的癌癥基因組圖譜（TCGA）項(xiàng)目。例如，TCGA從11000名患者的樣本中提取33種腫瘤類型的基因組數(shù)據(jù)，通過發(fā)表一系列論文并舉辦研討會，完成了2018年版本。來自NCI癌癥基因組學(xué)中心（CCG）的未來資源，負(fù)責(zé)監(jiān)督TCGA和其他活動，將支持更注重可編譯性的研究，包括數(shù)據(jù)庫，其中包含與患者供體結(jié)果相關(guān)的臨床樣本的基因組信息。CCG也正在開發(fā)細(xì)胞系，這些被培養(yǎng)的細(xì)胞系用來代表體內(nèi)的腫瘤行為，以及有助于研究人員理解腫瘤行為并將所得數(shù)據(jù)應(yīng)用于診斷、治療和治愈的計(jì)算方法。
TCGA數(shù)據(jù)是許多免疫腫瘤學(xué)假說和發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)，仍然可以用于研究。“TCGA是一個有效的基因組資源模型，”Zenklusen說，“但決不能把整個果子都用來榨汁。”CCG將從癌癥基因組中“榨取”更有臨床意義的信息，從分子水平上理解基因和突變是如何驅(qū)動癌癥發(fā)展，以及判定對治療的反應(yīng)。Zenklusen表示，CCG還將繼續(xù)與國際癌癥基因組聯(lián)盟合作。他補(bǔ)充說，即使是與其他國家開展的小型項(xiàng)目，也會提供有關(guān)遺傳背景和文化因素（如飲食）如何影響癌癥發(fā)展的重要信息。全球癌癥基因組學(xué)研究也有助于我們了解某些腫瘤類型在地理上的多發(fā)點(diǎn)。
培養(yǎng)技能與尋找商機(jī)
Zenklusen說，青年職業(yè)科學(xué)家在基礎(chǔ)和臨床研究以及小型和大型工業(yè)領(lǐng)域都有機(jī)會。想要參與大規(guī)模項(xiàng)目（如CCG倡議）的研究人員應(yīng)該去看看政府和學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室。他建議，要利用基因組學(xué)資源造�；颊�，可以考慮進(jìn)行臨床試驗(yàn)的研究型醫(yī)院；要將發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為診斷工具和藥物，在生命科學(xué)行業(yè)尋找機(jī)會。
Catherine Sabatos-Peyton鑒于將科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐的回報，極力推崇在工業(yè)界開展職業(yè)生涯。她在博士和博士后項(xiàng)目以及諾華收購的一家初創(chuàng)公司研究了T細(xì)胞，包括檢查點(diǎn)抑制劑的作用。憑借自己的基礎(chǔ)研究背景，她現(xiàn)在是諾華生物醫(yī)學(xué)研究所（NIBR）的探索性免疫腫瘤學(xué)主任。她的團(tuán)隊(duì)致力于新的免疫調(diào)節(jié)療法。他們的方法是對腫瘤進(jìn)行詳細(xì)的研究。她說：“我們正在研究腫瘤的微環(huán)境，通過觀察抑制信號以及細(xì)胞和分泌蛋白來保護(hù)腫瘤不受免疫反應(yīng)的影響。”
SabatosPeyton說，NIBR類似于一個學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，因?yàn)榭茖W(xué)家可以對一個主題進(jìn)行深入的基礎(chǔ)研究，例如潛在治療目標(biāo)的有效性。但有時，他們也有便利條件去觀摩他們正在進(jìn)行的研究投入臨床試驗(yàn)甚或病人的治療狀況。
在招聘時，Sabatos-Peyton尋找在各自的領(lǐng)域有著深厚知識并將這些知識應(yīng)用于編譯研究能力的科學(xué)家。諾華使用了一個與來自許多學(xué)科的團(tuán)隊(duì)合作的模式，包括遺傳學(xué)、免疫學(xué)、信息學(xué)和化學(xué)，所以Sabatos-Peyton建議通過“學(xué)習(xí)良好的基礎(chǔ)研究和科學(xué)質(zhì)疑技能”來為工業(yè)職業(yè)生涯做準(zhǔn)備。青年職業(yè)科學(xué)家可以通過NIBR博士后項(xiàng)目獲得行業(yè)經(jīng)驗(yàn)。她解釋說，該項(xiàng)目的目標(biāo)與學(xué)術(shù)博士后的目標(biāo)相同，“發(fā)表文章和發(fā)展獨(dú)立工作的能力。”她說，NIBR博士后要么繼續(xù)服務(wù)于工業(yè)界，要么返回學(xué)術(shù)界。對于已有成果的免疫腫瘤學(xué)研究人員來說，學(xué)術(shù)—行業(yè)合作關(guān)系是一個使研究成果更接近臨床應(yīng)用的機(jī)會。
Sabatos-Peyton說，免疫腫瘤學(xué)將在未來提供很多就業(yè)機(jī)會。“臨床上的成功令人興奮，”她說，“但仍然有限。當(dāng)涉及到免疫治療和患者在分子水平上的反應(yīng)時，我們有更多的生物學(xué)知識需要了解。”
對于所有科學(xué)家來說，Zenklusen建議進(jìn)行扎實(shí)的基礎(chǔ)科學(xué)訓(xùn)練。他提醒說，不要過早地專攻，因?yàn)橛捎谛录夹g(shù)、新發(fā)現(xiàn)，甚至是研究領(lǐng)域的出現(xiàn)，科學(xué)在不斷地發(fā)展變化。正如Zenklusen自己的職業(yè)生涯所顯示的，適應(yīng)性是一種力量。他擁有化學(xué)家的教育背景，但他說：“20年前我學(xué)到的任何技術(shù)都是過時的。”教育中最重要的因素是可以應(yīng)用于任何領(lǐng)域的可靠的科學(xué)基礎(chǔ)訓(xùn)練，他認(rèn)為：“通才可以從一個領(lǐng)域遷移到另一個領(lǐng)域。”
Zenklusen并不是唯一一個通過在不同領(lǐng)域之間變動來提高靈活性的專家。張教授表示，那些能夠從濕實(shí)驗(yàn)室分析中提取樣本，進(jìn)行干實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)分析的多功能團(tuán)隊(duì)成員，由于他們的各種技能，將會越來越受到重視。“下一波研究人員，”他說，“將會是精通生物和計(jì)算兩種語言的人。”Zenklusen表示同意。“你不必成為癌癥基因組學(xué)各個方面的專家，”他說，“但你需要熟悉所有方面。”
Brix說，小公司里的科學(xué)家需要非常多才多藝。Immudex研究人員不僅必須了解他們正在開發(fā)產(chǎn)品的科學(xué)細(xì)節(jié)，還必須了解將這些產(chǎn)品推向市場的過程，包括制造、營銷和成本。她說：“工業(yè)需要有創(chuàng)造力的科學(xué)家，他們能夠在整個發(fā)展過程中克服挑戰(zhàn)。”
在一家小公司里，人們會身兼數(shù)職，Brix說：“這一刻我和科學(xué)家討論新的研發(fā)，下一刻我會是在研究市場營銷、銷售或監(jiān)管問題。”大公司的科學(xué)家通常不擔(dān)心這些問題，因?yàn)橛袑＜一蛘麄�部門在處理這些事務(wù)。然而，Brix說，“在一家小公司里，你對進(jìn)入市場的產(chǎn)品有更直接的影響”——她開玩笑說，盡管你可能還得把垃圾拿出來。
對于有志進(jìn)入工業(yè)界的年輕科學(xué)家，Brix建議可以先在一家小公司實(shí)習(xí)或兼職。她說：“這是一種很好的方法，可以用來發(fā)現(xiàn)你是否能適應(yīng)不斷變化的環(huán)境。”她說：“如果你想經(jīng)營自己的公司，就開始吧。”你的想法和商業(yè)發(fā)展計(jì)劃需要資金和保護(hù)。如果需要，請找一個能在這些方面提供幫助的合作伙伴。”
為將來做準(zhǔn)備：迎接新技術(shù)和數(shù)據(jù)
不管職業(yè)道路如何，有一件事是肯定的：新技術(shù)將繼續(xù)為癌癥基因組學(xué)和免疫治療帶來越來越多不同類型的數(shù)據(jù)。“能夠處理大量數(shù)據(jù)至關(guān)重要，”Chan強(qiáng)調(diào)說。學(xué)生和博士后應(yīng)該利用他們的培訓(xùn)時間，獲得廣泛的經(jīng)驗(yàn)與大規(guī)模數(shù)據(jù)。“在編譯工作中，”他說，“你在培訓(xùn)中獲得的工具和經(jīng)驗(yàn)越多越好。”他建議，熟悉數(shù)據(jù)分析方法，并采用最佳實(shí)踐方法，比如，如何正確規(guī)范數(shù)據(jù)。不再受訓(xùn)的科學(xué)家可以通過嘗試該行業(yè)的工具、與同事互動（例如，在基因組學(xué)核心機(jī)構(gòu)中）以及參加短期課程和研討會，在工作中學(xué)習(xí)基因組分析。
張教授說，那些預(yù)測技術(shù)進(jìn)步并考慮如何應(yīng)用他們所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的科學(xué)家們正處于探索的職業(yè)生涯中。“作為信息學(xué)人員，我期待著新技術(shù)的出現(xiàn)，它將產(chǎn)生大量的數(shù)據(jù)。”科學(xué)家能夠快速地處理新數(shù)據(jù)，并將其添加到現(xiàn)有的信息位置，從而以一種促進(jìn)該領(lǐng)域發(fā)展的方式來觀察模式、相似性和差異。“我們最好的項(xiàng)目結(jié)合了來自不同技術(shù)的數(shù)據(jù)，”他說。
張教授注意到了對生物學(xué)和信息學(xué)雙重經(jīng)驗(yàn)人員的格外關(guān)注。他經(jīng)常接到尋找生物信息學(xué)家招聘人員的電話。“他們到處打電話，”他說，“大型制藥公司、小型初創(chuàng)企業(yè)、臨床實(shí)驗(yàn)室和研究團(tuán)隊(duì)，具有生物學(xué)和計(jì)算專業(yè)知識的研究人員需求量很大，而且能夠擔(dān)任領(lǐng)導(dǎo)角色。”“如果你想從事信息學(xué)的職業(yè)，你將會有一個光明的未來。”■
Chris Tachibana 是美國西雅圖和丹麥哥本哈根專題的科學(xué)作家。
鳴謝：“原文由美國科學(xué)促進(jìn)會（www.aaas.org）發(fā)布在2018 年3 月22 日《科學(xué)》雜志”。官方英文版請見https://www.sciencemag.org/features/2018/03/
cancer-genomics-and-immunotherapy-opportunities-intersection。