數(shù)據(jù)可能會(huì)帶來(lái)危險(xiǎn)，尤其是涉及到藥物使用時(shí)，而數(shù)據(jù)并不總是能說(shuō)明全部的事實(shí)。以細(xì)胞色素P450超家族的酶為例，它們廣泛的代謝各種藥物。例如，CYP2C19-CYP2C19是CYP2家族的13個(gè)基因之一，藥物相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(kù)PharmVar列出了近200個(gè)編碼這一個(gè)基因的錯(cuò)義變體。然而，只有相對(duì)較少的一部分變體功能已經(jīng)被驗(yàn)證。
CYPs之類(lèi)的酶在藥物的分解和失活過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，并且能激活其他的酶。例如，氯吡格雷是一種抗血小板藥物，其前體藥被CYP2C19裂解而獲得生物激活。田納西州納什維爾的范德比爾特大學(xué)實(shí)驗(yàn)治療學(xué)“Sam Clark講席教授”Dan Roden表示，攜帶CYP2C19功能突變基因的患者無(wú)法通過(guò)這種藥獲得“預(yù)期的抗血小板效果，以預(yù)防支架內(nèi)血栓形成和其他災(zāi)難性事件。就像我常說(shuō)的那句話(huà)，最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)是藥物沒(méi)有達(dá)到你想要的效果。”
正如基因組可以影響一個(gè)人的身高和瞳色一樣，它也可以影響身體對(duì)藥物響應(yīng)的表現(xiàn)型。其結(jié)果可能是改變藥物療效、不良反應(yīng)，甚至致死，也可能帶來(lái)新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。尋找基因變異與藥物之間的聯(lián)系，了解它們的作用機(jī)制，并學(xué)習(xí)如何減輕、操縱、規(guī)避，甚至利用這些差異的影響，這就是藥物遺傳學(xué)及其后續(xù)研究方向藥物基因組學(xué)（PGx）的全部?jī)?nèi)容。盡管已經(jīng)有一些明確、成熟的例子，但需要通過(guò)建立證據(jù)基礎(chǔ)來(lái)證明基因變異與藥物之間的這些聯(lián)系，并對(duì)利益相關(guān)方（如患者、提供者、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和消費(fèi)者）進(jìn)行科普，仍然是PGx大發(fā)展需要解決的難題。
為更好的藥品標(biāo)簽鋪平道路
大多數(shù)早期和最著名的藥物遺傳學(xué)例子都涉及到基因變異改變藥物藥代動(dòng)力學(xué)（PK）的方式。PK因子，即吸收、分布、代謝和排泄（ADME），能影響活性藥物達(dá)到其靶點(diǎn)的量。
以6-巰基嘌呤（6-MP）為例，這是一種徹底改變了移植醫(yī)學(xué)和兒童急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)治療的藥物。它的作用是干擾細(xì)胞的快速代謝和DNA復(fù)制；但在300名兒童中，可能會(huì)有一名的骨髓被6-MP清除，這可能會(huì)導(dǎo)致致命的后果。“所以我的實(shí)驗(yàn)室說(shuō)，‘讓我們來(lái)看看催化6-巰基嘌呤生物轉(zhuǎn)化關(guān)鍵步驟的這個(gè)酶，巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT），”明尼蘇達(dá)州羅切斯特市梅奧診所的醫(yī)學(xué)教授Richard Weinshilboum介紹。
他們發(fā)現(xiàn)兩種TPMT變異可導(dǎo)致其蛋白質(zhì)快速降解，從而無(wú)法充分代謝6-MP，“這意味著，在這些情況下，因?yàn)榛颊叩纳眢w無(wú)法清除6-MP，相當(dāng)于標(biāo)準(zhǔn)的用藥劑量被放大了大約10到15倍，”Weinshilboum解釋說(shuō)。
這項(xiàng)工作發(fā)表于1980年左右。到1990年，梅奧診所的標(biāo)準(zhǔn)做法是在實(shí)施化療前檢測(cè)變異。Weinshilboum回憶說(shuō)，2002年前后，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）首次就將這些信息納入藥品標(biāo)簽舉行了公開(kāi)聽(tīng)證會(huì)。
拉一張更大的網(wǎng)
基于人類(lèi)基因組計(jì)劃，科研人員們獲得了整個(gè)人類(lèi)基因序列的參考圖，可以在更大范圍內(nèi)尋找影響藥物代謝的基因變異。他們可以將目光從已知的藥物代謝基因轉(zhuǎn)移到“與疾病病理生理學(xué)和藥物反應(yīng)機(jī)制有關(guān)的基因，而這些基因也存在著基因變異，”Weinshilboum說(shuō)。認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，位于馬里蘭州貝塞斯達(dá)的美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的國(guó)家普通醫(yī)學(xué)研究所建立了藥物基因組學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)（PGRN）。他說(shuō)：“這是為PGx開(kāi)啟全基因組研究之門(mén)的鑰匙，它允許你以不可知論的方式鑒定那些我們沒(méi)有教醫(yī)科學(xué)生認(rèn)識(shí)過(guò)的基因。”
Roden說(shuō)，PGx研究發(fā)現(xiàn)的許多藥物相關(guān)基因都與藥物動(dòng)力學(xué)有關(guān)，而藥物動(dòng)力學(xué)是指與疾病生物學(xué)有關(guān)的一切，也包括PK保持恒定情況下，藥物如何發(fā)揮作用。
其中一個(gè)例子涉及免疫系統(tǒng)的人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）復(fù)合物。例如，一半以上的攜帶HLA-B＊57：01等位基因的患者在服用抗艾滋病藥物阿巴卡韋后，可能會(huì)出現(xiàn)一種致命的過(guò)敏反應(yīng)，稱(chēng)為斯蒂文—約翰遜綜合征。但是這種問(wèn)題已經(jīng)“幾乎從臨床實(shí)踐中消失了，因?yàn)槊恳粋�(gè)來(lái)到艾滋病毒診所的患者在接受阿巴卡韋治療前，都會(huì)進(jìn)行 HLA測(cè)試。如果他們的HLA-B ＊57：01試驗(yàn)呈現(xiàn)陽(yáng)性，他們會(huì)得到其他的藥物，”位于英國(guó)利物浦大學(xué)的MRC藥品安全科學(xué)中心和沃爾夫森個(gè)性化醫(yī)療中心的主任Munir Pirmohamed說(shuō)。
Weinshilboum說(shuō)：“現(xiàn)在我們正處在一個(gè)通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究[GWAS]和下一代測(cè)序技術(shù)快速識(shí)別變異的時(shí)代，這些變異解釋了為什么我們今天使用的藥物在不同患者身上會(huì)得到不同的響應(yīng)，而且是未來(lái)藥物的潛在靶點(diǎn)。”
例如，賽默飛世爾科技公司的PharmacoScan GWAS平臺(tái)，“幾乎全面涵蓋了所有已知的藥物相關(guān)基因，包括那些證據(jù)還沒(méi)有那么強(qiáng)的，”作為技術(shù)的用戶(hù)，Ulrich Broeckel身兼位于密爾沃基的RPRD Diagnostics公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官和威斯康辛醫(yī)學(xué)院兒科的教授。他認(rèn)為，“這是一個(gè)臨床和診斷平臺(tái)，同時(shí)也是一個(gè)研究平臺(tái)。”
篩選出證據(jù)
雖然在后基因組學(xué)時(shí)代，某些被鑒定到的基因變異由相當(dāng)多的人口攜帶，但30%到40%的變異性藥物反應(yīng)是由攜帶人口不足1%的罕見(jiàn)突變引起的，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的生理學(xué)和藥理學(xué)系主任兼副主席Magnus Ingelman-Sundberg說(shuō)。
藥物基因組學(xué)的發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了這個(gè)領(lǐng)域研究人員理解它們的能力，無(wú)論是罕見(jiàn)的變異、或者是并不一定導(dǎo)致表型改變的常見(jiàn)變異，還是未知意義的變異。此外，依從性、藥物—藥物相互作用和其他環(huán)境因素也可能發(fā)揮作用，以致于Ingelman-Sundberg估計(jì)，“臨床上只有25%~35%的藥物反應(yīng)改變是由遺傳因素造成的。”
但是，就算這一切都是由基因決定的，對(duì)某些藥物來(lái)說(shuō)，可能有一種常見(jiàn)的基因變異產(chǎn)生巨大的影響；而對(duì)另一些藥物來(lái)說(shuō)，可能有“100種不同的變異，這些變異的組合將決定你對(duì)藥物是否有響應(yīng)。”如果你在同一個(gè)或多個(gè)基因中有100種不同的變異，要證明是某種變異的組合在某一個(gè)方向上驅(qū)動(dòng)藥物反應(yīng)就會(huì)困難得多，我甚至覺(jué)得不太可能，”Roden說(shuō)。
因此，認(rèn)識(shí)到藥物遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)的重要性并將其付諸實(shí)施并非易事。
“有成千上萬(wàn)的科研論文把基因和藥物聯(lián)系起來(lái)，”田納西州孟菲斯圣猶德兒童研究醫(yī)院的藥學(xué)部主席Mary Relling說(shuō)。“但是當(dāng)你準(zhǔn)備利用這些遺傳信息來(lái)輔助進(jìn)行臨床處方?jīng)Q策時(shí)，你需要非常精準(zhǔn)的證據(jù)，高度的重現(xiàn)性，反復(fù)的驗(yàn)證，以及扎實(shí)的機(jī)制研究。而且很重要的是，對(duì)于可能的替代治療方案，這些信息同樣必要。”
有批評(píng)說(shuō)，很多研究未能證明其結(jié)果在臨床條件下的有效性。“在某種程度上這是正確的，因?yàn)橐恍┭芯恳?guī)模還不夠大，”Pirmohamed說(shuō)。但是，由于許多批評(píng)將隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為檢驗(yàn)它們的標(biāo)準(zhǔn)，這個(gè)問(wèn)題就變得更加復(fù)雜。Pirmohamed鼓勵(lì)使用其他類(lèi)型的研究方案，也許是利用集體經(jīng)驗(yàn)，并“使用來(lái)自真實(shí)世界的證據(jù)證明PGx研究結(jié)果對(duì)我們的人群有臨床益處。”
Broeckel說(shuō)，有近200種FDA批準(zhǔn)的藥物標(biāo)簽上有藥物基因組信息，其中7種有嚴(yán)格的警告。
“就PGx的臨床應(yīng)用而言，我們還處于非常早期的階段。我想我們有一些例子，其中有確鑿的證據(jù)證明它能改變病人的生活。但是我們必須繼續(xù)夯實(shí)這個(gè)證據(jù)基礎(chǔ)。”Johnson說(shuō)。
臨床藥物遺傳學(xué)推廣聯(lián)盟（CPIC）是PGRN和PharmGKB知識(shí)庫(kù)共同推動(dòng)成立的組織，這是一個(gè)“免費(fèi)、非營(yíng)利、以證據(jù)為基礎(chǔ)、由專(zhuān)家指導(dǎo)的資源庫(kù)。其中的資源包括對(duì)于少數(shù)幾種基因和藥物的具體用藥指導(dǎo)方針。對(duì)于這些基因和藥物，研究所得的證據(jù)已經(jīng)足夠充分。如果你有一個(gè)病人的遺傳變異信息，卻不用這些資源來(lái)輔助處方?jīng)Q策，是不對(duì)的，”Relling說(shuō)。到目前為止，CPIC有20條準(zhǔn)則，涉及15個(gè)基因和37種藥物。
打破瓶頸
在某些方面，PGx面臨著一個(gè)經(jīng)典的兩難境地：需要證據(jù)來(lái)說(shuō)服監(jiān)管機(jī)構(gòu)、專(zhuān)業(yè)團(tuán)體、提供者和付費(fèi)方，讓他們相信使用基因信息會(huì)對(duì)患者的治療結(jié)果和效果底線(xiàn)產(chǎn)生影響，但必須首先拿出證據(jù)。Relling說(shuō)，大多數(shù)患者和臨床醫(yī)生根本不知道何時(shí)何地應(yīng)該使用PGx檢測(cè)，就算他們聽(tīng)說(shuō)過(guò)PGx的話(huà)。
位于蓋恩斯維爾的佛羅里達(dá)大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)兼杰出教授Julie Johnson表示，一些主要的學(xué)術(shù)醫(yī)學(xué)中心“確實(shí)在努力推動(dòng)這一領(lǐng)域的發(fā)展”，它們積極地將新發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐。她說(shuō)，佛羅里達(dá)大學(xué)已經(jīng)發(fā)表了“相當(dāng)令人信服的證據(jù)，不僅表明許多不同機(jī)構(gòu)的心臟科醫(yī)生會(huì)使用基因信息來(lái)指導(dǎo)治療，而且當(dāng)他們使用基因信息時(shí)，患者的臨床效果更好”。無(wú)獨(dú)有偶，一項(xiàng)針對(duì)初級(jí)保健機(jī)構(gòu)（其中一些甚至位于醫(yī)療服務(wù)不足的少數(shù)族裔社區(qū)）的慢性疼痛管理研究發(fā)現(xiàn)，基因型指導(dǎo)治療的結(jié)果明顯好于標(biāo)準(zhǔn)的護(hù)理流程，并且在大多數(shù)情況下減少甚至消除了阿片類(lèi)藥物的使用。
幾家機(jī)構(gòu)和協(xié)會(huì)正在進(jìn)行PGx指導(dǎo)下的療效和最佳治療方案的研究，對(duì)象是那些對(duì)大量藥物相關(guān)基因已經(jīng)進(jìn)行過(guò)預(yù)先測(cè)序或基因分型的患者，并將這些數(shù)據(jù)嵌入他們的電子病歷（EHRs）中。梅奧診所正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)是，只有當(dāng)EHR中的基因信息與處方有交集時(shí)，才會(huì)觸發(fā)警報(bào)，而不是在有基因測(cè)試可做時(shí)就觸發(fā)警報(bào)。梅奧診所個(gè)性化醫(yī)學(xué)中心培訓(xùn)部主任Timothy Curry說(shuō)，無(wú)論怎樣，有時(shí)你都需要立即服藥，不能等到一兩周后基因檢測(cè)結(jié)果出來(lái)。但是他警告說(shuō)，“如果我們不同時(shí)培訓(xùn)人們?nèi)绾问褂眠@些信息，僅僅把這些信息記錄到電子病歷中是沒(méi)有用的。”
當(dāng)一組基因變異共同影響藥物的選擇時(shí)，無(wú)論是從先發(fā)式還是應(yīng)激式的角度，PGx數(shù)據(jù)組合也有重要作用。例如，通過(guò)觀(guān)察一組體細(xì)胞腫瘤的基因組突變來(lái)評(píng)估如何治療癌癥，正變得越來(lái)越普遍。類(lèi)似地，對(duì)于精神病學(xué)等領(lǐng)域的生殖系基因組變異，“我們的目標(biāo)是結(jié)束傳統(tǒng)的試錯(cuò)處方?jīng)Q策方式，這在很大程度上是由單基因方法決定的，”猶他州鹽湖城的Myriad Genetics分子診斷公司的執(zhí)行副總裁Bryan Dechairo說(shuō)。
目前有一些藥物和基因的組合已經(jīng)取得了堅(jiān)實(shí)的PGx證據(jù)，無(wú)論是病人的治療結(jié)果還是測(cè)試的性?xún)r(jià)比結(jié)果都無(wú)可爭(zhēng)議。藥品標(biāo)簽還需要進(jìn)行檢測(cè)，而電子病歷也在改變處方的決策者。其他藥物和基因之間的聯(lián)系還在不斷被發(fā)現(xiàn)。而PGx的未來(lái)很可能建立在大量利益攸關(guān)方共識(shí)的基礎(chǔ)上，包括有知情要求的患者和提供者。■
（譯者李楠是中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的副研究員。）
作者Josh P. Roberts是明尼蘇達(dá)州明尼阿波利斯市的自由撰稿人。
鳴謝：“原文由美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（www.aaas.org）發(fā)布在2018年9月27日《科學(xué)》雜志”。官方英文版請(qǐng)見(jiàn)https://www.sciencemag.org/features/2018/09/pharmacogenomics-better-drugs-through-better-screening。