任何一種新藥在正式面世之前，都要經(jīng)過(guò)從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人體試驗(yàn)的過(guò)程。而相對(duì)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體試驗(yàn)對(duì)于了解、掌握新藥療效及其毒副作用有著無(wú)可替代的重要意義。
然而，由于試驗(yàn)用藥品的效能并未確定，其是否有效也不得而知，與之相隨的還有由此產(chǎn)生的不確定的不良反應(yīng)和危險(xiǎn)性等風(fēng)險(xiǎn)，因此，參與人體試驗(yàn)的志愿者的生命健康也面臨著不可預(yù)知的風(fēng)險(xiǎn)。
為保護(hù)受試者，必須要制定有關(guān)人體試驗(yàn)的法規(guī)對(duì)其進(jìn)行規(guī)范約束。1946年，德國(guó)紐倫堡軍事法庭上誕生了世界上第一部規(guī)范人體試驗(yàn)的法典《紐倫堡法典》，之后被不少?lài)?guó)家接受并實(shí)施。
隨后，1964年，在芬蘭赫爾辛基舉辦的第18屆世界醫(yī)學(xué)大會(huì)通過(guò)了《赫爾辛基宣言》，就涉及人體的研究提出更全面、更具體的要求，成為全球最重要的人體試驗(yàn)規(guī)范。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，《赫爾辛基宣言》也得到不定期的修訂，至今已修訂過(guò)9次。
基于《赫爾辛基宣言》，各國(guó)也制定了相應(yīng)的法規(guī)，比如，美國(guó)將人體試驗(yàn)相關(guān)法規(guī)收入《聯(lián)邦法典》，規(guī)定人體試驗(yàn)必須由健康服務(wù)部監(jiān)管，要求人體試驗(yàn)在開(kāi)始前必須經(jīng)過(guò)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)（IRB）審查，而IRB要求研究者報(bào)告試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件，必要時(shí)要對(duì)保護(hù)受試者的措施進(jìn)行再評(píng)價(jià)。
盡管如此，受試者仍難以在人體試驗(yàn)中“全身而退”，各種潛在風(fēng)險(xiǎn)如影隨形，致命事故也時(shí)有發(fā)生。在剛剛過(guò)去的2016年，法國(guó)雷恩一起臨床試驗(yàn)事故就導(dǎo)致1名受試者死亡及5人入院治療，再次敲響了人體試驗(yàn)安全性的警鐘。
悲劇性失誤
2016年1月7日是一個(gè)值得被銘記的日子。
在法國(guó)，按照法律規(guī)定，新藥上市之前必須經(jīng)過(guò)3個(gè)階段的臨床試驗(yàn)：第一階段是邀請(qǐng)健康志愿者用藥，以確定藥品安全與有效程度；第二階段是針對(duì)病患者的用藥試驗(yàn)；第三階段則是針對(duì)參與過(guò)前兩個(gè)階段的人員進(jìn)行的新藥與舊藥對(duì)比試驗(yàn)，以排除所謂的“安慰劑效應(yīng)”。
這一天進(jìn)行的是“首次在人類(lèi)身上開(kāi)展”的一期試驗(yàn)。8名受試者如約來(lái)到了法國(guó)研究外包服務(wù)機(jī)構(gòu)Biotrial位于雷恩的設(shè)施內(nèi)，接受了一種脂肪酰胺水解酶（FAAH）抑制劑的測(cè)試，其中2人服用的是安慰劑。
該藥物是由葡萄牙一家名為Bial的公司生產(chǎn)的，目標(biāo)是治療同帕金森氏癥相關(guān)的焦慮和運(yùn)動(dòng)失常疾病，以及在癌癥和其他疾病患者中出現(xiàn)的慢性疼痛。
3天后，可怕的事情發(fā)生了：其中1名受試者出現(xiàn)副反應(yīng)，繼而被宣布腦死亡；而接受相同劑量藥物的其他5名受試者中，有4人發(fā)生嚴(yán)重的、持續(xù)的神經(jīng)性并發(fā)癥，另外1人處于觀察中但未出現(xiàn)癥狀。
事故發(fā)生后，“法國(guó)當(dāng)局的反應(yīng)并未表現(xiàn)得非常迅速或透明”，法國(guó)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)專(zhuān)家、國(guó)家醫(yī)藥健康安全管理局（ANSM）科學(xué)咨詢(xún)委員會(huì)前成員Catherine Hill表示。
正因?yàn)樵谧鞒雒鞔_的結(jié)論前調(diào)查過(guò)程支持保密，因而導(dǎo)致很多關(guān)鍵問(wèn)題懸而未決，事故原因也顯得撲朔迷離。
漏洞百出
對(duì)于這起事故，首先要弄清楚服用的是什么藥物。然而法國(guó)當(dāng)局和Biotrial均未披露任何信息，科學(xué)家只能在“黑暗中摸索”，試圖查明真相。
功夫不負(fù)有心人。在已公開(kāi)的Bial專(zhuān)利中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了2種處于一期試驗(yàn)的藥物分子，其中一種符合Bial提及的治療概況，盡管它只有一個(gè)代號(hào)——“BIA 10-2474”。不過(guò)，ANSM隨后發(fā)布的有關(guān)此次藥物試驗(yàn)的協(xié)議書(shū)證實(shí)了科學(xué)家的推測(cè)。
與此同時(shí)，這份協(xié)議書(shū)還公布了受試者遵循的治療方案。在此項(xiàng)研究中，首批受試者或僅口服了這種名為BIA 10-2474藥物的單一劑量，或服用了安慰劑。此后，不同受試者仍服用了這種藥物的單一劑量，但用藥量不斷增加。
按照協(xié)議，這部分受試者要在連續(xù)10天的時(shí)間里每天服用一劑量藥物。但協(xié)議書(shū)并未說(shuō)明此治療方案的受試者之間是否存在時(shí)間間隔，以及這些受試者服用的劑量。
在Hill看來(lái)，“這是一份不合理的協(xié)議書(shū)。”讓6名志愿者在同一天開(kāi)始服用藥物是一個(gè)“巨大的錯(cuò)誤”，她指出，在受試者開(kāi)始多劑量治療方案時(shí)，應(yīng)將他們之間的時(shí)間延遲考慮進(jìn)來(lái)，“你必須理性做事”。
在ANSM對(duì)Bial公司于臨床試驗(yàn)前向倫理委員會(huì)和潛在研究人員提交的相關(guān)信息進(jìn)行全面審查之后發(fā)現(xiàn)，在這份長(zhǎng)達(dá)63頁(yè)的研究手冊(cè)中，只有不到2頁(yè)的信息表明該藥物具有所需的藥理活性。而且，手冊(cè)中只列出了證明該藥物有效的2項(xiàng)研究，且2個(gè)研究都存在問(wèn)題。
其中一個(gè)研究顯示，Bial公司的另一個(gè)在售藥物比此次臨床試驗(yàn)的藥物能更有效地緩解疼痛，但文章的概要圖中卻未提及該信息。此外，盡管Bial公司的受試藥物已在小鼠模型上進(jìn)行了一系列劑量試驗(yàn)，不過(guò)這些劑量都超出了正常范圍，以至于無(wú)法預(yù)測(cè)人體的有效劑量。
更為荒謬的是，2016年年底，Bial公司藥物安全監(jiān)督和藥品安全辦公室主任Helena Gama在英國(guó)藥理學(xué)會(huì)（BPS）上作報(bào)告，爆出了一個(gè)令人出乎意料的真相——在決定增加劑量之前，該公司并未使用叫作藥效（PD）數(shù)據(jù)的資料，即不確定BIA 10-2474藥物在接受低劑量的受試者中會(huì)產(chǎn)生什么反應(yīng)。
“如果沒(méi)有PD數(shù)據(jù)，他們會(huì)盲目前進(jìn)。這正是在偶然事故出現(xiàn)之時(shí)。”英國(guó)藥理學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)David Webb說(shuō)，“我認(rèn)為這是疏忽。”Hill也對(duì)Bial公司未采用PD數(shù)據(jù)感到吃驚，“這似乎難以置信。”
Webb認(rèn)為，由于BIA 10-2474相對(duì)來(lái)說(shuō)是非選擇性的，這意味著它在體內(nèi)除了針對(duì)需要靶向的目標(biāo)之外還可能產(chǎn)生其他效應(yīng)，因此PD數(shù)據(jù)的收集尤為重要。
除了信息不透明，Biotrial在試藥過(guò)程中也存在巨大漏洞。據(jù)法國(guó)衛(wèi)生部長(zhǎng)Marisol Touraine于2016年5月發(fā)布的社會(huì)事務(wù)總監(jiān)察局（IGAS）調(diào)查報(bào)告顯示，在“未充分掌握第一名因頭痛被送入醫(yī)院的受試者健康信息”的情況下，Biotrial在1月11日繼續(xù)對(duì)其他受試者進(jìn)行新一輪用藥。Biotrial也沒(méi)有采取任何措施商討是否繼續(xù)藥物試驗(yàn)。
尤為可怕的是，當(dāng)?shù)弥幻茉囌呷朐褐�，Biotrial并沒(méi)有將信息正式告知其他受試者，致使其他受試者在蒙蔽中繼續(xù)以生命試藥。
種種跡象表明，法國(guó)在一期臨床試驗(yàn)參與者的保護(hù)方面明顯不足且缺乏監(jiān)管。為此，事故后的半年，歐洲藥物管理局（EMA）宣布要對(duì)現(xiàn)有“人類(lèi)首次”試驗(yàn)條例進(jìn)行改進(jìn)，以識(shí)別和降低針對(duì)健康參與者的人體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)，提升臨床研究安全性。
亡羊補(bǔ)牢
時(shí)隔一年，2017年7月25日，EMA發(fā)布了全新且更嚴(yán)格的“人類(lèi)首次”試驗(yàn)條例，旨在更好地保護(hù)那些參與首次在人體進(jìn)行的試驗(yàn)的志愿者。該條例將于2018年2月正式生效。
新條例強(qiáng)調(diào)，藥物開(kāi)發(fā)人員必須對(duì)新化合物進(jìn)行全面的臨床前測(cè)試，包括驗(yàn)證它如何綁定目標(biāo)，以及它是否會(huì)出現(xiàn)所謂的脫靶效應(yīng)等。專(zhuān)家們認(rèn)為，雷恩事故正缺乏這樣的臨床前研究。
不僅如此，EMA還提供了詳細(xì)的有關(guān)劑量以及如何監(jiān)測(cè)受試者安全的具體指導(dǎo)。比方說(shuō)，試驗(yàn)贊助商需要采取有效策略，盡量最小化每個(gè)試驗(yàn)步驟的風(fēng)險(xiǎn)，并且必須及時(shí)、充分地處理不良事件。
值得一提的是，在條例中還特別針對(duì)由多個(gè)子研究組成的試驗(yàn)作出新的規(guī)定，這些試驗(yàn)在過(guò)去十年中變得越來(lái)越普遍。雷恩事故中， Bial公司正是使用了多組志愿者來(lái)測(cè)試許多不同的劑量方案以及與食物的相互作用。
而且條例中還指出，在某些情況下，藥物開(kāi)發(fā)人員還需要分析前一步驟的所有結(jié)果，然后才能轉(zhuǎn)入下一個(gè)步驟。
美國(guó)加州大學(xué)歐文分校神經(jīng)藥理學(xué)家Daniele Piomelli對(duì)這些新規(guī)定表示歡迎。當(dāng)更少劑量的藥物能完全影響目標(biāo)酶的情況下，Bial公司和Biotrial做出了一個(gè)“不可思議的決定”來(lái)測(cè)試每日多達(dá)100毫克的劑量，他說(shuō)。不過(guò)，新的規(guī)定將會(huì)阻止這種情況的發(fā)生。
盡管更新后的條例在總結(jié)事故的基礎(chǔ)上做出了不小的調(diào)整和細(xì)化，然而在一些專(zhuān)家看來(lái)，其力度仍顯不足。
Piomelli指出，在第一位受試者因類(lèi)似中風(fēng)的癥狀住院治療后，其余的受試者仍在服用該藥。而根據(jù)EMA新條例的規(guī)定，每個(gè)受試者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，其原因都必須查明。即便與藥物“可能相關(guān)”，試驗(yàn)也應(yīng)立即停止。但Piomelli坦言，對(duì)于健康的受試者來(lái)說(shuō)，任何嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件都應(yīng)該被假定為與試驗(yàn)藥物相關(guān)。“不能肯定，也必須停下來(lái)。”
雖然EMA“肯定試圖改進(jìn)”這個(gè)條例，但在德國(guó)研究倫理委員會(huì)主席Joerg Hasford看來(lái)，該條例措辭“超級(jí)柔和”。藥物開(kāi)發(fā)人員希望加快研究進(jìn)程，而EMA似乎也在迎合他們。Hasford指出，對(duì)多個(gè)部分進(jìn)行的研究對(duì)試驗(yàn)贊助商來(lái)說(shuō)是有吸引力的，因?yàn)樗麄冞M(jìn)行試驗(yàn)必須申請(qǐng)批準(zhǔn)并產(chǎn)生受試者信息，而這僅有一次機(jī)會(huì)。
一位EMA發(fā)言人則在一封郵件中表示，該條例需要涵蓋許多不同的情況，所以EMA難以制定一份“全面的文件”。他還強(qiáng)調(diào)指出，新條例主要集中于技術(shù)方面的修訂，而倫理委員會(huì)則負(fù)責(zé)衡量研究的倫理問(wèn)題。
為了避免類(lèi)似的臨床試驗(yàn)悲劇再度發(fā)生，加拿大麥吉爾大學(xué)生物倫理學(xué)家Jonathan Kimmelman建議成立一個(gè)集中的咨詢(xún)系統(tǒng)，將臨床前數(shù)據(jù)的倫理和科學(xué)審查結(jié)合起來(lái)，同時(shí)監(jiān)管機(jī)構(gòu)要對(duì)臨床潛力進(jìn)行嚴(yán)格和結(jié)構(gòu)化的集中審查。
“我們不能再盲目樂(lè)觀，因?yàn)楝F(xiàn)在的監(jiān)管力度完全不夠，不能保護(hù)首次人體試驗(yàn)中的志愿者，也不足以有效管理科研資源。”Kimmelman坦言�！�