眾所周知，血液制品具有戰(zhàn)略安全價(jià)值，是具有特殊性質(zhì)的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)業(yè)。
血液制品是以人體血液為原料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備的生物活性制劑。一般而言，血液制品主要可以分為人血白蛋白、免疫球蛋白和以凝血因子為代表的相關(guān)產(chǎn)品。
隨著近年來(lái)血液制品的快速發(fā)展，加快了對(duì)原料血漿的需求，血液制品行業(yè)普遍呈現(xiàn)出供需失衡的緊張局面。
不僅如此，血液制品安全事件在各國(guó)相繼發(fā)生，各國(guó)政府出臺(tái)了各項(xiàng)監(jiān)管政策，加大行業(yè)治理力度，對(duì)血液制品行業(yè)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。
目前全球僅剩下約20家（除中國(guó)外）血液制品企業(yè)。其中CSL、Baxter、Grifols、Octapharma等幾家大型企業(yè)就已占有全球血液制品市場(chǎng)的80%左右。
對(duì)于血液制品企業(yè)的發(fā)展來(lái)說(shuō)，漿量越多，規(guī)模效應(yīng)越明顯。但是健康人血漿是稀缺資源，來(lái)源受限，因此開發(fā)出的產(chǎn)品數(shù)量越多，血漿綜合利用率就越高，噸漿利潤(rùn)也越多，企業(yè)的綜合競(jìng)爭(zhēng)力就越強(qiáng)。
“每一種產(chǎn)品工藝的研發(fā)成功，正是在原有生產(chǎn)基礎(chǔ)上的‘變廢為寶’。”從事血液制品研究開發(fā)的業(yè)內(nèi)人士表示。
“自給自足”仍是夢(mèng)
我國(guó)血液制品行業(yè)于20世紀(jì)80年代中期漸成規(guī)模。目前國(guó)內(nèi)共有32家血液制品生產(chǎn)企業(yè)（含1家被收回證書，3家被取締GMP證書），正常生產(chǎn)的僅20余家，血漿采集250噸以上的企業(yè)僅有上海萊士血液制品股份有限公司、華蘭生物工程股份有限公司等6家企業(yè)，行業(yè)較為分散。
與國(guó)內(nèi)相比，國(guó)外血液制品行業(yè)由于經(jīng)歷了較長(zhǎng)時(shí)間的發(fā)展，并購(gòu)貫穿著行業(yè)發(fā)展主線，規(guī)模效應(yīng)、寡頭壟斷格局凸顯。在國(guó)家職能部門和行業(yè)協(xié)會(huì)的嚴(yán)格監(jiān)管下，歐美國(guó)家允許原料血漿和血液制品的進(jìn)出口，供需處于相對(duì)平衡，行業(yè)已進(jìn)入較為成熟的發(fā)展階段。
從血漿綜合利用度來(lái)看，國(guó)內(nèi)血液制品企業(yè)生產(chǎn)水平參差不齊，血漿綜合利用度偏低，經(jīng)濟(jì)收益率遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家。國(guó)內(nèi)企業(yè)每百噸血漿創(chuàng)造約1.5億元的利潤(rùn)，而國(guó)外每百噸血漿可創(chuàng)造9億元左右的利潤(rùn)。
再來(lái)看產(chǎn)品品種。國(guó)外大型企業(yè)目前已經(jīng)從人血漿中分離出30種左右的產(chǎn)品，其中凝血因子類占主導(dǎo)地位。除了國(guó)內(nèi)現(xiàn)有的品種外，還有人凝血因子IX、XIII，血管性血友病因子等，球蛋白類產(chǎn)品多達(dá)十幾種。
反觀國(guó)內(nèi)，最先進(jìn)的企業(yè)最多只能分離出11種產(chǎn)品，一般的只有3~6種，且以人血白蛋白為主導(dǎo)。像利潤(rùn)率低、技術(shù)要求高的產(chǎn)品，比如凝血因子類產(chǎn)品，則甚少有企業(yè)生產(chǎn)，且每年產(chǎn)量很少。而這類產(chǎn)品很多都沒(méi)有替代品，所以一旦出現(xiàn)短缺，相關(guān)患者就有性命之虞。
產(chǎn)品品種的差異往往取決于血漿分離技術(shù)的先進(jìn)性。血液制品血漿蛋白的分離主要采用低溫乙醇法，并部分結(jié)合柱層析純化的方法。與低溫乙醇法相比，層析法對(duì)血液制品的優(yōu)勢(shì)主要體現(xiàn)產(chǎn)量的提高和產(chǎn)品種類的增加上。
目前，國(guó)外最為普遍的是采用低溫乙醇法（美國(guó)的生產(chǎn)廠家多以改良的低溫乙醇Cohn6法為基礎(chǔ)，歐洲的生產(chǎn)廠家則以N-K法為基礎(chǔ)來(lái)組織生產(chǎn)）結(jié)合柱層析純化的方法，甚至在生產(chǎn)的全過(guò)程采用層析法。
比如，CSL公司實(shí)現(xiàn)了低溫乙醇工藝結(jié)合層析工藝的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，完全實(shí)行自動(dòng)化控制，成為全球最大的層析法生產(chǎn)的白蛋白基地，其產(chǎn)品純度可達(dá)到99. 5%。
國(guó)內(nèi)雖然也對(duì)層析工藝進(jìn)行了一定的研究，比如上海萊士、華蘭生物、綠十字等企業(yè)，也有一些企業(yè)將層析技術(shù)運(yùn)用到人血白蛋白、球蛋白等主要產(chǎn)品的純化中，但是卻沒(méi)有一家企業(yè)在生產(chǎn)的全過(guò)程中采用層析法。
自1975年起，世界衛(wèi)生組織就倡導(dǎo)每一個(gè)國(guó)家的血液及其衍生產(chǎn)品應(yīng)該自給自足。然而到目前為止，在全血、血漿和血液產(chǎn)品上實(shí)現(xiàn)真正意義自給自足的國(guó)家只有美國(guó)。
在當(dāng)前我國(guó)原料血漿供應(yīng)持續(xù)緊張、分離提取技術(shù)有限、血液制品價(jià)格居于高位的情況下，本屬于高科技領(lǐng)域的血液制品企業(yè)無(wú)奈地成為資源型企業(yè)，誰(shuí)擁有更多的漿站、獲取更多的原料血漿，就能獲得更大的生產(chǎn)與發(fā)展空間。
在血液制品自給自足的道路上，我們已越走越遠(yuǎn)。
研發(fā)力亟需政策“升級(jí)”
自2001年起，國(guó)家就不再批準(zhǔn)新的血液制品生產(chǎn)企業(yè)。血液制品行業(yè)因此具有了特有的封閉性，在某種程度上看似是享受“特殊待遇”。
綠十字（中國(guó)）生物制品有限公司質(zhì)量保證室總監(jiān)楊雪瑤向《科學(xué)新聞》介紹，目前行業(yè)內(nèi)32家企業(yè)，絕大多數(shù)都以人血白蛋白和靜注人免疫球蛋白為主要產(chǎn)品。市場(chǎng)上對(duì)這類藥品的需求量很大，盈利比較明顯，“支撐企業(yè)的生存是沒(méi)有問(wèn)題的”。
換句話說(shuō)，企業(yè)即便沒(méi)有很強(qiáng)的研發(fā)能力，“粗放式”的生產(chǎn)依然可以參與市場(chǎng)并謀取“暴利”，整個(gè)行業(yè)仿佛都處于養(yǎng)尊處優(yōu)的狀態(tài)。
然而，事實(shí)真是如此嗎？業(yè)內(nèi)人士向記者吐露了企業(yè)的種種無(wú)奈。
由于歷史原因，“高監(jiān)管”一直是血液制品行業(yè)受到的“特別優(yōu)待”。
為了強(qiáng)化監(jiān)管，政府出臺(tái)了一系列新的舉措和法規(guī)，如駐廠監(jiān)督員制度、實(shí)名身份證識(shí)別、指紋/條形碼甄別、更換新供漿證、嚴(yán)格的屬地化管理、采漿全程視頻監(jiān)控、所有成品批簽發(fā)制度、單采漿站GMP管理規(guī)范以及血漿窗口期追溯篩選等。
這些法規(guī)在規(guī)范與凈化行業(yè)、市場(chǎng)方面起到了積極的作用，但也給血液制品企業(yè)的發(fā)展帶來(lái)了一定影響。比如，政策規(guī)定血漿在一個(gè)企業(yè)使用過(guò)就不能繼續(xù)在其它血液制品企業(yè)使用，且同一集團(tuán)企業(yè)和不同企業(yè)之間就生產(chǎn)組分進(jìn)行轉(zhuǎn)移和/或委托加工的政策尚未明確。這樣一來(lái)，缺乏足夠提取技術(shù)的企業(yè)的血漿利用率很低，制約著血液制品的綜合利用。
不僅如此，繁瑣的審批程序也令企業(yè)望而卻步。本來(lái)血液制品的新品種研發(fā)就面臨著創(chuàng)新投資大、周期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高等因素，再加上對(duì)技術(shù)革新要求高，監(jiān)管異常嚴(yán)，比如企業(yè)由于GMP改造，估計(jì)就有幾年不能正常生產(chǎn)。不光對(duì)一些主要設(shè)備、工藝參數(shù)有極為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，甚至一些很微小的變化都要進(jìn)行監(jiān)督審批。對(duì)此，血液制品企業(yè)感到很無(wú)奈。
與國(guó)內(nèi)不同的是，國(guó)外對(duì)企業(yè)的研發(fā)更多表現(xiàn)為鼓勵(lì)與扶持。比如在澳大利亞，血液制品都是由政府投資，免費(fèi)提供給病人，且每年的費(fèi)用投入增長(zhǎng)率為11%。還有相當(dāng)一部分政府機(jī)構(gòu)與學(xué)術(shù)團(tuán)體，為保證血液制品的質(zhì)量提供技術(shù)支持。
成本居高不下也成為企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足的掣肘。
不同于普通藥品生產(chǎn)，血液制品生產(chǎn)成本中原材料成本的比重占到總成本的65%~80%（而普通藥品僅占10%~20%）。這不僅是因?yàn)闈{源有限，需要給予獻(xiàn)漿員一定的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償，也是因?yàn)閲?yán)格的行業(yè)質(zhì)控使得漿站運(yùn)營(yíng)費(fèi)用及血漿處理費(fèi)用居高不下。
盡管困難重重，但是仍有一些企業(yè)主動(dòng)尋求突破，逆流而上，在研發(fā)的道路上披荊斬棘。
上海萊士、華蘭生物等龍頭血液制品企業(yè)在擴(kuò)大漿源總量的同時(shí)，積極研發(fā)血液制品新品種；華北制藥股份有限公司已成功研發(fā)出重組產(chǎn)品的下游原料；云南沃森生物技術(shù)股份有限公司等通過(guò)并購(gòu)介入血液制品行業(yè)后，帶來(lái)了強(qiáng)大的后續(xù)研發(fā)和技術(shù)儲(chǔ)備能力。
以載脂蛋白（APOAI）為例，作為一項(xiàng)國(guó)際領(lǐng)域的創(chuàng)新，目前國(guó)外僅有一兩家企業(yè)在從事這方面的研發(fā)。
從2006年起，上海萊士研發(fā)團(tuán)隊(duì)就開始研發(fā)載脂蛋白的制備。目前已經(jīng)進(jìn)入動(dòng)物試驗(yàn)階段，并獲得了多項(xiàng)發(fā)明專利。
“簡(jiǎn)單地說(shuō)，用了這種產(chǎn)品，因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致需要安裝支架的可能性要降低。”上海萊士血液制品股份有限公司副總經(jīng)理陸暉博士介紹，安裝支架后除了需長(zhǎng)期服藥治療外，還存在再堵塞的風(fēng)險(xiǎn)。載脂蛋白對(duì)于預(yù)防、治療因動(dòng)脈粥樣硬化引起的心血管、腦血管等疾病有很好的效果。
“在產(chǎn)品研發(fā)方面，我們所關(guān)注的就是國(guó)內(nèi)沒(méi)有的、且關(guān)系我國(guó)重大疾病的藥品開發(fā)。”陸暉表示。
產(chǎn)品線是否豐富，決定了血液制品企業(yè)是否具備進(jìn)一步增強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)實(shí)力的基礎(chǔ)。
然而，在血漿量有限的當(dāng)下，企業(yè)除了加快自身的技術(shù)研發(fā)，更迫切的是需要主管部門引導(dǎo)并促進(jìn)有生產(chǎn)條件的企業(yè)之間實(shí)現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)移，尤其是那些長(zhǎng)期短缺的產(chǎn)品，以盡可能地提高血漿的綜合利用率，保障短缺產(chǎn)品的供應(yīng)，促進(jìn)行業(yè)內(nèi)部的資源整合。
不可觸及的“安全紅線”
與其他藥物不同，血液制品的研發(fā)涉及的內(nèi)容層面很多，每一個(gè)品種的開發(fā)都必然涉及到原料血漿的合法來(lái)源及病毒去除/滅活的研究。也就是說(shuō)，每個(gè)血液制品企業(yè)必須要把安全性放在首位。
從最初的原料血漿采集、檢測(cè)，到除菌和消毒工藝，再到病毒去除/滅活措施，最后到產(chǎn)品放行環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)控制，安全防控貫穿始終。
對(duì)血液制品產(chǎn)業(yè)源頭的漿站的管理，國(guó)家主要通過(guò)對(duì)漿站的GMP認(rèn)證、漿點(diǎn)的安全措施及全自動(dòng)單采血采漿機(jī)的使用、窗口期追溯檢疫、病毒安全檢測(cè)等方面作出相應(yīng)的規(guī)定，最大限度地把好第一道門檻。
在從血漿到產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中，從20世紀(jì)90年代后期便引入病毒滅活工藝。在滅活技術(shù)中，對(duì)于白蛋白普遍采用巴氏法是最為理想的滅活方法，即在適當(dāng)保護(hù)參與下，對(duì)白蛋白溶液進(jìn)行60℃、10小時(shí)的處理。
對(duì)于其它制品，則根據(jù)制品的不同特性采用SD處理法、低pH溫育法、干熱法或β-P/UV法等。
為了保證滅活的完善，除巴氏滅活法外，在采用其它方法時(shí)，傾向于采取雙滅活措施，力求脂包膜病毒、非脂包膜病毒或細(xì)小病毒都能夠被滅活。
從人體來(lái)，再回到人體，對(duì)血液制品的安全無(wú)論要求多高都不為過(guò)。上海萊士便是血液制品行業(yè)中的“安全模范”。
在血漿采集時(shí)，上海萊士在身份認(rèn)證方面進(jìn)行多重識(shí)別，除了獻(xiàn)漿員基本的信息管理之外，還采用掌紋掌靜脈識(shí)別。通過(guò)紅外線識(shí)別掌靜脈紋路，漿源源頭安全性更高。
在生產(chǎn)安全性方面，上海萊士是國(guó)內(nèi)唯一采用PCR技術(shù)對(duì)原料血漿、中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品進(jìn)行HBV-DNA、HCV-RNA、HIV-RNA病毒檢測(cè)的企業(yè)。從血漿到成品，國(guó)家規(guī)定進(jìn)行3次病毒檢測(cè)，而上海萊士則要經(jīng)過(guò)8次病毒檢測(cè)。
正是這樣嚴(yán)格的質(zhì)檢程序，保證了公司產(chǎn)品的安全性。到目前為止，上海萊士的產(chǎn)品從未出過(guò)一起安全事故。“我們首先考慮的就是安全性。”上海萊士血液制品股份有限公司技術(shù)審計(jì)及項(xiàng)目總監(jiān)夏志高博士說(shuō)。
對(duì)安全嚴(yán)苛，就是對(duì)生命負(fù)責(zé)。以“生命線”作為運(yùn)行與發(fā)展的預(yù)設(shè)，不僅是血液制品企業(yè)肩負(fù)的社會(huì)責(zé)任，更是其努力前行的方向�！�