想象一下，一位研究阿爾茨海默癥的科學(xué)家，用當(dāng)年阿爾茨海默博士的顯微鏡，來觀察世界上第一位阿爾茨海默癥病人的腦切片，是多么令人興奮的事情。我正是懷著這份激動與喜悅，參觀了１００多年前發(fā)現(xiàn)老年癡呆癥的阿羅伊斯·阿爾茨海默博士的故鄉(xiāng)。

 

2012年6月24日，在參加完一個(gè)國際生物學(xué)會議以后，組織者M(jìn)ichael Sendtner帶我們?nèi)チ笋R克特布海特。那是一座位于維爾茨堡南部的小鎮(zhèn)，阿羅伊斯·阿爾茨海默正是在那兒誕生的。

 

這里屬于德國南方的鄉(xiāng)村，此起彼伏的山脈上鋪排著綠油油的農(nóng)田，草木茂盛，放眼望去，一片碧綠，令人想起了荷蘭畫派風(fēng)景畫所展示的悠閑。雨后的空氣是如此的清新，大地郁郁蔥蔥，天空碧藍(lán)如洗，呈現(xiàn)出了安逸寧靜的氛圍。這片沉默安詳?shù)耐恋厣�，流傳著許多科學(xué)史上的軼事。

 

維爾茨堡大學(xué)

 

Michael是維爾茨堡大學(xué)一位非常有造詣的神經(jīng)生物學(xué)家和精神病醫(yī)師，也是一位具有“文藝復(fù)興”精神氣質(zhì)的科學(xué)家，精通藝術(shù)、音樂和歷史。從他那兒，我了解到了許多科學(xué)歷史和維爾茨堡大學(xué)的文化。

 

維爾茨堡大學(xué)是德國歷史最悠久的大學(xué)（大約在500年之前建校）。19世紀(jì)時(shí)，這里聚集了許多著名的科學(xué)家，形成了濃郁的學(xué)術(shù)氛圍，有不少流芳百世的發(fā)現(xiàn)。比如說由于1842年那場革命，病理學(xué)家Rudolf Virchow被迫離開柏林，來到了維爾茨堡。他與也在柏林的解剖學(xué)家Theodor Schwann（雪旺）曾圍繞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞是起源于流體還是干細(xì)胞的問題上，展開過激烈的爭論，這一爭論導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及神經(jīng)系統(tǒng)的現(xiàn)代觀。雪旺也因此發(fā)現(xiàn)了一種包裹周圍神經(jīng)的膠質(zhì)細(xì)胞——后稱為“雪旺氏細(xì)胞”；而Virchow則提出了細(xì)胞學(xué)說——現(xiàn)已成為現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)。

 

還有Albert Koelliker，他是一位癡迷于顯微鏡技術(shù)的解剖學(xué)家，這種興趣使得他與Carl Zeiss成為好朋友，而如今，Carl Zeiss已經(jīng)成為顯微鏡的代名詞。Koelliker同樣也是諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者、胚胎學(xué)家 Hans Speemann的老師和朋友，而后者在后來成為發(fā)育生物學(xué)的一位教父級人物。通過在維爾茨堡大學(xué)對海膽的研究，Theodor Boveri證實(shí)了染色體載有遺傳物質(zhì)，重新點(diǎn)燃了人們對孟德爾定律的激情�；蛟S，與阿爾茨海默最有關(guān)聯(lián)的要數(shù)醫(yī)學(xué)家Franz Nissl了，他發(fā)明的用苯胺染料對腦切片染色的方法（尼氏染色法）至今仍在沿用。具有諷刺意味的是，從維爾茨堡附近移居美國加州的Levi Strauss，用同樣類型的苯胺染料，制造出世界上第一條藍(lán)色Levi’s牛仔褲。誰的發(fā)明更有名（有用）呢？

 

就是在這樣一種濃厚的學(xué)術(shù)氛圍中，阿羅伊斯·阿爾茨海默開始學(xué)醫(yī)，后來成為一名精神病醫(yī)師和神經(jīng)病理學(xué)家。在維爾茨堡大學(xué)學(xué)習(xí)期間，Albert Koelliker教授通過顯微鏡的鏡頭將他引入一個(gè)神秘而迷人的世界。Franz Nissl對他的影響也很大，他教授阿爾茨海默染色的技巧，最終他們成為好朋友，并且一起合作了7年之久。阿爾茨海默的許多有關(guān)腦病理的難題都是用Nissl的銀染色法解決的。除了這些人以外，曾經(jīng)在那里執(zhí)教的科學(xué)大腕，例如雪旺、Boveri，還有Koelliker的朋友Santiago Ramón y Cajal（神經(jīng)生物學(xué)的開山鼻祖）都或多或少地影響了阿爾茨海默的科學(xué)生涯。

 

超前的發(fā)現(xiàn)

 

1901年11月25日，是醫(yī)學(xué)史上最重要的一天之一。在這一天，Auguste D.，一位51歲的老婦人帶著癡呆的表情走進(jìn)了法蘭克福醫(yī)院，接受了阿羅伊斯·阿爾茨海默的診治。

 

阿爾茨海默詳細(xì)地記錄了對她的第一次問診，還給她拍了一張照片，這張照片后來也變成了神經(jīng)病學(xué)中最著名的照片之一。而Auguste D.也成為第一個(gè)被記載的老年癡呆癥的病例。通過對Auguste的觀察，阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)，雖然她表現(xiàn)出理解能力下降、迷惑、偏執(zhí)、幻聽等癥狀，她最主要的病癥還是記憶力的逐漸下滑。

 

1906年，Auguste D.死后，阿爾茨海默用Nissl的染色方法對她的腦切片進(jìn)行染色，再通過顯微鏡仔細(xì)地觀察，發(fā)現(xiàn)Auguste的腦切片有兩個(gè)明顯特征：小粟粒灶——后來被命名為淀粉樣斑塊，還有被著上很深顏色的神經(jīng)元纖維——現(xiàn)在被稱為神經(jīng)纖維纏結(jié)。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)后來被Purusini、Kraepelin、Fischer等人證實(shí)，1910年，Kraepelin教授將這種嚴(yán)重的老年癡呆癥命名為“阿爾茨海默癥”。

 

然而和科學(xué)史上諸多優(yōu)秀的天才一樣，在當(dāng)時(shí)，阿爾茨海默所提出的這種新的大腦疾病并沒有受到醫(yī)學(xué)界的太大關(guān)注。

 

1906年，在圖賓根舉行的一次科學(xué)會議中，阿爾茨海默首次報(bào)告了Auguste D.的病例，還展示了漂亮的神經(jīng)纖維纏結(jié)、淀粉樣斑塊和活性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的樣本。他原以為在講述完Auguste D.的病例之后，現(xiàn)場反響會很強(qiáng)烈，可令阿爾茨海默吃驚的是，現(xiàn)場竟然沒有人提問。

 

據(jù)一本名為《阿爾茨海默：一位醫(yī)生的一生及其職業(yè)生涯》（Alzheimer: The Life of a Physician & the Career of a Disease）的書記載，當(dāng)時(shí)的會議主席說道：“好吧，尊敬的阿爾茨海默同事，謝謝你的報(bào)告，很顯然這個(gè)病例不需要進(jìn)行討論了。”

 

顯然，阿爾茨海默當(dāng)時(shí)的發(fā)現(xiàn)是超前的，所以整個(gè)醫(yī)學(xué)界根本沒有意識到他的結(jié)果的重要性。事實(shí)上，直到80年以后，這項(xiàng)重大的發(fā)現(xiàn)才得到應(yīng)有的重視。而今天“阿爾茨海默”這個(gè)名字早已在醫(yī)學(xué)界和科學(xué)界里如雷貫耳，在普通人甚至是政客當(dāng)中也不會陌生。

 

據(jù)估計(jì)，如果在2050年之前還沒有對該病的治療措施的話，那么世界人口的5%將會變成該病受害者，而所造成的財(cái)政負(fù)擔(dān)會將經(jīng)濟(jì)推向崩潰。到2013年，美國國立衛(wèi)生研究院對阿爾茨海默癥的研究投資將達(dá)到有史以來的最高點(diǎn)：5.29億美元。美國總統(tǒng)奧巴馬甚至在2011年簽署了阿爾茨海默癥國家行動計(jì)劃的法律文件。

 

誰會想到100多年以前，一名維爾茨堡的普通醫(yī)生，會對當(dāng)今人們的健康生活產(chǎn)生如此巨大的影響！

 

尋找“阿爾茨海默”病例

 

我們已經(jīng)再也不能忽視阿爾茨海默癥了。不過，要不是有一對夫婦鍥而不舍的努力，我們也許不可能對阿爾茨海默博士以及他對科學(xué)的貢獻(xiàn)有深入了解。這就是法蘭克福大學(xué)精神病系的主任Konrad Maurer博士和他的太太Ulrike。我很慶幸在參觀阿羅伊斯·阿爾茨海默的故居博物館時(shí)遇見了他們。

 

1989年，Ochsenfurter大街15a號的戶主以及全世界都得知了這里曾經(jīng)是阿羅伊斯·阿爾茨海默的住處。這也觸發(fā)了作為阿爾茨海默粉絲的Maurer博士的興趣。在他的不懈努力下，終于說服了制藥巨頭美國禮來公司買下了這棟房子。經(jīng)過妻子Ulrike的改造后，這棟房子變成了科學(xué)會議廳和阿爾茨海默博物館。

 

多年來，由阿爾茨海默博士親自所寫的有關(guān)Auguste D.的病史診斷記錄遍尋無著。Maurer展開了精疲力竭的搜尋，終于在1995年，一個(gè)偶然的機(jī)會，他們發(fā)現(xiàn)了全部的文件被錯(cuò)放在了精神病科的地下室里。

 

退休以后，對阿爾茨海默從學(xué)術(shù)到生平的研究，變成了Maurer夫婦一個(gè)新的事業(yè)。他們從阿爾茨海默的孫輩那兒收集了大量的文物、家具、照片、信件等等。他們還說服了慕尼黑大學(xué)的Mehraein教授，讓他貢獻(xiàn)出了4片Auguste D.的腦切片樣本。他們甚至還找到了阿爾茨海默當(dāng)年用過的顯微鏡！通過這個(gè)顯微鏡，參觀者就可以用阿爾茨海默100多年前用過的工具觀察Auguste D.女士的淀粉樣斑塊與神經(jīng)纖維纏結(jié)了。

 

在我和Maurer博士的談話中，我問他下一步打算做什么。他告訴我，他們已經(jīng)確定了Auguste D.的墳?zāi)�，并且得到了家屬允許證，對她剩余的軀體進(jìn)行DNA分析，再與他們現(xiàn)有的腦切片樣品進(jìn)行比對。“這樣就可以觀察她的易感基因（如ApoE4、presenilin、Aβ、tau等等）是否有突變。”　我興奮地說：“現(xiàn)在的技術(shù)已經(jīng)可以對Auguste D.做全基因組測序了！”

 

是啊，用現(xiàn)代高科技，將重新點(diǎn)燃對這塵封了百年之久的病例的癡迷和好奇。那么阿羅伊斯·阿爾茨海默和Maurer教授的癡迷追索，是否也會對我們今天的醫(yī)學(xué)科學(xué)探索有所啟迪呢？■

 

《科學(xué)新聞》 (科學(xué)新聞2012年第8期 綠色)